小兒先天性肛門直腸畸形術后排便功能障礙發生原因與治療方法的研究進展

段澤猛，劉遠梅

(遵義醫學院附屬醫院，貴州遵義563000)

小兒先天性肛門直腸畸形(ARMSs)以1/5 000的發病率成為消化系統中較常見的畸形，男性較女性多見，可能與家族遺傳有關[1]。其病因尚不明確，伴發畸形率高、病理復雜多樣、臨床分類眾多。臨床并發癥的發生率很高，約1/3患兒有不同程度的并發癥[2]。手術是惟一能夠治愈該畸形的方法，從經典的后矢狀入路肛門成形術(PSARP術)到當今發展迅速的腹腔鏡輔助一期肛門成形術[3](LAARP術)。但由于肛門直腸畸形的病理改變很復雜，目前手術治療對于術后長期肛門功能的恢復并沒有明顯提高。便失禁和便秘是ARMSs術后主要的排便功能障礙，給兒童及其家庭造成長期的痛苦。因此，防治ARMSs術后排便障礙的發生尤為重要。目前研究認為，ARMSs患兒術后排便功能障礙主要與盆底橫紋肌復合體(SMC)發育異常、骶髓和骶神經發育異常、腸神經系統(ENS)的發育不良、手術中損傷骶神經和肛門括約肌等因素有關。本文通過復習相關文獻，就小兒ARMSs術后排便功能障礙的原因及治療進展進行綜述。

1 ARMSs術后排便功能障礙原因

1.1 SMC發育異常 SMC主要包括肛門外括約肌、內括約肌、提肛肌，在控制排便、排尿及支撐盆底器官方面起著非常重要的作用。SMC直接參與排便過程，SMC的發育情況直接影響排便過程，是影響ARMSs患兒術后肛門功能的重要因素。研究表明，SMC對術后排便功能起決定性作用[4]。經過近年來學者對ARMSs患兒SMC的深入研究，發現SMC在不同類型ARMSs患兒中發育異常，特別是在高位ARMSs患兒中的發育異常特別明顯，認為SMC是影響ARMSs術后排便功能的主要因素之一。

提肛肌的位置及發育異常會影響術后肛門功能。大部分ARMSs患兒提肛肌發育良好，僅發現個別病例提肛肌發育不良或缺如。畸形類型不同、提肛肌的位置也不相同，高位畸形時提肛肌位置明顯向上、向前移位，依附于前列腺、尿道或陰道后方，并短縮，呈閉鎖狀，該肌距離直腸盲端和外括約肌長短不一，而低位畸形時則肛提肌位置相對正常。

肛門內、外括約肌直接影響排便過程，這可能是導致ARMSs術后肛門功能障礙的原因之一。在盆底肌肉解剖層面的研究證實，ARMSs患兒肛門內、外括約肌較正常兒童均有不同程度的改變。張世偉等[5]通過對比觀察ARMSs大鼠模型腸平滑肌的發育過程發現，ARMSs組的肛門內括約肌和直腸縱肌發育差，而正常組大鼠發育良好。有國外學者[6]通過動物試驗研究結果表明，ARMSs大鼠在胚胎發育期就出現盆底肌肉群異常，這也間接說明肛門功能與SMC的密切關系。張濤等[7]、陳青江等[8]通過對大鼠模型研究發現，肛門直腸畸形大鼠的盆底肌肉均在胚胎發育過程中存在細胞增殖及凋亡的異常，提示凋亡在SMC的形態發生過程中起著重要作用。目前有學者應用磁共振技術評估ARMSs患兒盆底肌肉發育情況，以指導評估和術中術后治療，為研究SMC發育情況提供了一個較好的方法。

1.2 骶髓和骶神經發育異常 排便過程和機制與骶髓和骶神經關系密切，脊髓神經元及骶神經的異常可影響直腸、括約肌的正常收縮功能。骶髓和骶神經發育異常可通過影響排便反射的控制過程，導致術后排便功能障礙。目前研究發現，肛提肌的感覺神經元主要分布在L5～S1脊髓節段的脊髓背根神經節，大腦參與對脊髓排便反射的控制[9]。骶神經刺激療法(SNS)治療便失禁有效也從側面說明骶神經在排便功能中起重要作用。國內學者[10]研究認為，異常的腸外神經支配可能導致直腸收縮功能異常，從而影響括約肌活動，發育異常的骶髓運動神經元的數量、功能以及肛周肌肉的神經末梢是導致術后排便功能障礙的重要原因之一。ARMSs胎鼠實驗表明，神經細胞異常凋亡可腰骶脊髓神經細胞數量減少，從而導致術后肛門功能障礙[11]。有報道Wnt5蛋白家族(Wnt5a)[12]、甲基化CpG-結合蛋白-2(MeCP2)[13]等相關基因在ARMSs患兒神經肌肉發育異常過程中存在著相關性，這些相關基因的表達異常會影響骶髓和骶神經發育。動物實驗表明，骨形態發生蛋白4(BMP4)表達的減少在ARMSs胎鼠晚期發育階段腰骶脊髓發育不良中起重要作用[14]。Totonelli等[15]研究表明，骶髓異常與ARMSs術后肛門功能有關。動物實驗臨床研究也表明，骶神經及骶髓反射異常可影響ARMSs患兒術后功能功能。因此，對骶髓和骶神經進一步研究，對于處理ARMSs術后肛門功能障礙具有重要意義。

1.3 腸神經系統發育情況 腸神經系統包括Cajal間質細胞(ICC)、腸壁神經節細胞、神經因子及相關受體等。研究表明，ARMSs術后排便功能與腸壁神經節細胞及Cajal間質細胞與神經因子及相關受體關系密切[16]。ICC在腸道蠕動機制中發揮了重要的作用，學者[17]通過對ARMSs患者直腸末端標本的研究發現，ICC數量減少，并且在直腸中的密度及分布顯著改變，證實ARMSs胎鼠直腸末端ICC分布異常，與直腸末端酪氨酸激酶受體蛋白家族(c-kit)和Steel因子(SCF)表達相關，這可能導致腸蠕動功能的下降，進而影響ARMSs患兒術后排便功能。術后肛門功能受到腸道組織內神經節細胞密度、大小及數量影響。研究表明，ARMSs患兒直腸末端神經細胞異常發生率約為60%，動物實驗研究表明，ARMSs胎鼠模型中肛門內括約肌肌間神經節細胞數及神經叢數減少，主要表現為神經細胞缺如、神經元細胞發育不良、減少等[18]。研究發現，多種因素可影響ARMSs腸神經系統的發育，如母體維生素A缺乏[19]、直腸末端神經標志物組織蛋白酶D及外周蛋白表達下降等[20]。此外，神經因子及相關受體也會影響腸神經系統的發育[21]。研究發現，ARMSs模型胎鼠膠質細胞源性神經營養因子(GDNF)及其酪氨酸激酶受體(RET )表達較低或不表達，而正常組胎鼠直腸末端GNNF及RET受體表達較高。在對ARMSs患兒直腸末端相關神經因子及受體表達情況的研究中發現，中高位ARMS直腸末端NGF(NGF)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、TrkA、P75NTR表達明顯減少，這些發現表明神經因子可通過影響腸神經系統的發育，進而影響術后肛門功能，導致術后肛門功能障礙。因此，有學者提倡通過術中冰凍病例切片了解神經節細胞發育及分布情況，認為可以估計保留腸管是否具有正常腸道功能，進而可避免保留過多病變腸管而導致便秘等并發癥。以上研究表明，多種因素可影響腸神經系統的發育，而腸神經系統又影響患兒術后排便功能，因此，早期干預腸神經系統的發育可能為ARMSs術后排便功能的預防和治療提供新的思路。

1.4 手術操作相關及術后處理因素 研究發現，ARMSs術后排便功能與術者操作不當、手術方式的選擇等有關[22]。PSARP術作為經典的治療術式，骶部進行直腸盲端游離時損傷支配直腸盲端的神經，及對直腸盲端進行裁剪和保留發育異常的瘺管造成術后重建的肛門直腸功能異常，這也促使便秘的發生。小兒外科醫生對肛門直腸周圍肌群解剖結構有不準確的理解，直腸未準確穿過橫紋肌復合體中心、損傷肛門括約肌等，術后發生肛門口位置偏移、肛門瘢痕狹窄、直腸狹窄等，這都會造成術后患兒排便功能不佳，甚至部分患兒需進行二次手術，多次損傷肛門括約肌。另有報道，LAARP術雖然具有優勢，但目前研究發現術后并發癥發生率并未明顯減少[23]。ARMSs患兒術后排便功能障礙涉及十分復雜的病理改變和調控過程，國外學者[24]通過回顧性分析臨床病例表明，除了內在的神經肌肉發育不良外，還有手術方式的不恰當、切口感染狹窄、家長的依從性低等都是引起術后排便障礙的原因，術后進行系統、長期的心理行為、腸道管理、生物反饋訓練的治療對肛門功能有較大影響。

2 排便功能障礙治療進展

2.1 保守治療 在ARMSs患兒術后出現排便功能障礙后，除嚴重影響生活外可先行保守治療，經保守治療可使部分患兒的排便功能得到好轉。保守治療包括規律擴肛、排便訓練、灌腸、飲食調節、結合精神心理治療等，各種治療方式可結合實際情況綜合應用。術后規律擴肛十分必要，一方面可預防瘢痕愈合造成的肛門狹窄[25]；另一方面，可使部分肛門狹窄患兒得到緩解。術后排便訓練啟發于對產后婦女的失禁訓練，可對于神經損害輕及肛門肌肉薄弱的患兒起到良好作用，但需要長期堅持。對于未達到排便功能訓練的患兒，可使用緩瀉劑輔助治療。灌腸是術后針對便秘的重要方式，目的是清潔腸管、防止大便潴留和便失禁發生、促進腸蠕動，目前國外有對患兒家長于家中自行掌握正確的灌腸方法治療術后便秘的報道，取得良好效果，節省醫療資源及經濟負擔。Malone順行可控性結腸灌洗術可治療難治性便失禁或頑固性便秘。另外，有報道骶神經電刺激及肉毒素注射也可用于治療ARMSs術后發生的便秘[26]。飲食調整對于便秘患兒的治療有一定療效，可多食用谷類食物等富含纖維素和具有緩瀉作用的食物。成形飲食具有延緩腸蠕動，使糞便容易成形，不易從肛門漏出，對于便失禁患兒具有一定療效。

不同患兒的生活習慣和生活環境不一樣，可針對不同患兒采取合適的治療方案。目前有報道，肛門黏膜下注射透明質酸取得治療便失禁的良好效果[27]。另外有報道將生物反饋治療[28]應用于便失禁的治療，生物反饋技術操作簡單，無創、無痛、可靠，是治療ARMSs術后排便功能障礙的理想輔助治療方法，但目前還未在臨床取得普遍應用，在治療便失禁方面有療效長期保持、效果明顯等優點。患兒術后出現排便功能障礙會對心理和行為有一定影響，這些因素會影響對術后排便功能障礙的治療。有報道指出，ARMSs術后排便功能障礙治療中，心理和行為因素發揮重要作用[29]。因此，對術后排便功能障礙的患兒應加強心理咨詢，醫生應幫助他們解決心理上的問題，樹立戰勝疾病的信心。

2.2 手術治療 保守治療無效或癥狀逐漸加重時，可行手術治療。ARMSs術后排便功能障礙的原因不是單一的，應該在詳細了解每個患兒病情的類型及病因后，嚴格掌握適應證，因人而異選擇最適合的手術方案。對于術后出現腸管擴張及狹窄的患兒，可行切除病變腸管手術；臀大肌移植術對于提肛肌 功能不良所致的排便功能障礙有較好的療效[30]；括約肌損傷者可行括約肌吻合成形術；若為括約肌系統發育極差或缺如者，可行括約肌轉移術；對于括約肌發育尚可而成形術時損傷者，可行括約肌修補術，嚴重者可行全盆底修補術、肛管修補加前肛提肌成形及外括約肌折疊術等；人工肛門括約肌系統為便失禁患兒提供了新的解決辦法[31]。3D生物打印技術[32]發展迅速，有學者有報道設計出3D模型，可用于排便功能障礙的治療。針對患兒手術后要密切隨訪，可能會出現其他相關并發癥，甚至再次手術可能。有學者通過組織細胞工程修復技術成功完成成肌細胞移植重建SMC，通過提取新生大鼠骨骼肌衛星細胞進行體外培養，進而移植到發育異常的盆底肌肉中，實現修復發育異常的盆底肌肉的可能，這為治療ARMSs患兒提供了新思路[33]。

總之，目前普遍認為ARMSs術后排便功能障礙是由多因素引起的，其中神經肌肉異常起主要作用，神經肌肉異常與相關基因、神經因子、自身發育、術中損傷等有關，但術后正確的治療也可挽救一部分ARMSs患兒的肛門功能。因此，今后的研究應進一步探討ARMSs神經肌肉病理機制，探索更多因素對排便功能的影響機制，從分子生物學、組織胚胎學等不同層次闡明其發生機制，探索有效的神經、肌肉組織工程修復技術，進一步減少手術方式對排便的影響，加強對術后的科學管理與治療，重視術后肛門功能的長期訓練。