PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤治療中的研究進展

鄭子燁，王穎軼

(北京協和醫院，北京100032)

近年來，隨著免疫治療的發展，程序性死亡受體1(PD-1)及其配體(PD-L1、PD-L2)抑制劑在腫瘤治療中的應用日漸成熟。美國食品藥品監管局(FDA)批準了五種可運用于腫瘤治療的PD-1/PD-L1抑制劑，即納武單抗(Nivolumab)、派姆單抗(Pembrolizumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、德瓦魯單抗(Durvalumab)、阿瓦魯單抗(Avelumab)[1]，在臨床應用中取得了滿意的效果。目前，FDA已批準將PD-1通路阻斷劑類的藥物用于多種癌癥的治療，包括惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、微衛星高度不穩定(MSI-H)/錯配修復缺陷(dMMR)實體瘤、胃癌、肝細胞癌、結直腸癌等。本文就目前PD-1/PD-L1抑制劑治療腫瘤的作用機制、功效及安全性作一綜述。

1 PD-1/PD-L1抑制劑的作用機制

腫瘤組織釋放的內源性危險信號分子，經過抗原呈遞細胞加工、提呈后，被CD8+T細胞識別，并將其激活，從而殺滅腫瘤細胞[2]。PD-1是一種免疫檢驗點，作為CD28家族中的抑制性受體，當與其位于抗原呈遞細胞表面的配體結合后，可抑制T細胞的激活，起到免疫“剎車”的作用[3]。然而，腫瘤細胞可利用這一抑制性通路，誘導PD-L1、PD-L2在其表面表達，從而起到抑制T細胞的作用，實現免疫逃逸[4]。PD-1/PD-L1抑制劑則是通過結合抑制PD-1受體或PD-L1配體，從而抑制該通路，解除其對T細胞的抑制，進而激活免疫系統。以阻斷PD-1通路為基礎的新輔助免疫治療在近些年來取得了很好的成效[5]。PD-1通路對腫瘤抗原特異性T細胞和抗腫瘤的CD8+T細胞有抑制作用，阻斷PD-1通路，有助于抗腫瘤T細胞的積累[6]。PD-L1是一種由腫瘤細胞、抗原呈遞細胞產生，可被細胞干擾素γ促進表達的蛋白，PD-L1是PD-1通路上的重要配體。因此，PD-L1抑制劑也有治療腫瘤的作用。PD-1和PD-L1可作為PD-1/PD-L1抑制劑在臨床治療中的生物標記物，為患者篩選適合的治療方法起到了一定作用[7]。

2 PD-1/PD-L1抑制劑的療效與安全性

2.1 療效 目前PD-1抑制劑Nivolumab、Pembrolizumab和PD-L1抑制劑Atezolizumab均有較好的治療效果和安全性。一項樣本量為709例非小細胞肺癌患者的隨機研究結果顯示，經過同步放化療后，接受PD-L1抑制劑Durvalumab治療的患者(Durvalumab組)兩年總存活率為66.3%，高于安慰劑組(55.6%)；Durvalumab組無進展存活期中值為17個月，而安慰劑組僅為5.6個月；Durvalumab組死亡或遠距離轉移的時間中值為28.3個月，而安慰劑組僅為16.2個月。但Durvalumab組30.5%的患者發生Ⅲ、Ⅳ級不良反應，而安慰劑組僅26.1%發生不良反應[8]。Pembrolizumab可顯著提高手術切除后三期黑色素瘤患者的無復發生存時間。在一項1 019例患者的隨機研究中，接受Pembrolizumab治療的患者(514例)一年無復發生存率為75.4%，安慰劑組(505例)為61.0%，復發或死亡風險比為0.57；但14.7%接受Pembrolizumab治療的患者伴有Ⅲ～Ⅴ級不良反應，而安慰劑組僅3.4%[9]。在一項針對3 867例晚期非小細胞肺癌的薈萃分析中，PD-1/PD-L1抑制劑相較于傳統的化療技術，均有較高的總存活期、無進展存活期和總緩解率[10]。

2.2 安全性 免疫治療的不良反應也遠小于化療。二者常見不良反應包括疲勞乏力、惡心、腹瀉和食欲減退等，但在化療中發生更加頻繁；貧血、禿頭癥、嗜中性白細胞減少癥和口腔炎等不良反應僅在化療中出現；但在免疫治療中，免疫介導的不良反應更加常見，如甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、肺炎和皮疹等。綜合來看，免疫治療的不良反應較輕[11]。對3 450例非小細胞肺癌或黑色素瘤患者進行薈萃分析，接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者，患有高強度疲勞、感覺神經病、腹瀉、血液毒性、厭食癥、便秘及因不良反應中止治療的風險顯著低于接受化療藥物治療的患者，但患有皮疹、瘙癢、結腸炎、轉氨酶升高、甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進、肺炎等的風險明顯升高[12]。

3 PD-1/PD-L1抑制劑與化療的聯合應用

將PD-1/PD-L1抑制劑與傳統化療相結合，可顯著提高腫瘤患者的總存活期和無進展生存期。在免疫治療中，基因的不穩定性是腫瘤細胞的致命弱點，黑色素瘤患者經PD-1阻斷劑治療后，缺少了部分特定的突變序列，這些特異性突變序列可作為靶向藥物的特征[13]。盡管PD-1阻斷劑比化療藥物治療效果更好，且復發率低，但其針對微轉移腫瘤的治療作用較弱，原因為微轉移腫瘤免疫微環境中無法招募足夠多的免疫細胞。因此，推測對腫瘤組織較大，且未經手術切除的患者選用PD-1抑制劑可能效果更好[14]。PD-1/PD-L1抑制劑在非小細胞肺癌的治療中，作為二線藥物，相比于化療藥物可顯著改善生存[15～18]。

腫瘤患者接受標準的放化療和手術切除后，使用PD-1/PD-L1抑制劑可顯著提高其無進展生存期和總存活期，且不良反應處于可接受的范圍。

使用PD-1抑制劑可一定程度提高化療藥物的療效。研究顯示，給予非小細胞肺癌患者PD-1抑制劑后，再使用化療藥物治療，可提高化療藥物的總緩解率?；颊呓邮芸筆D-1藥物治療后，使用單劑量化療藥物后的總緩解率為39%，而僅使用單劑量化療藥物作為一線治療的患者總緩解率為37%[19]。

3.1 Pembrolizumab Pembrolizumab與化療藥物結合可提高客觀緩解率，其在Pembrolizumab與化療藥物聯合治療組和僅用化療藥物的對照組分別為55%和29%[20]。在傳統化療中加入Pembrolizumab可顯著提高總存活期和無進展存活期。有研究對616例轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者進行了雙盲Ⅲ期臨床試驗，結果顯示，接受Pembrolizumab聯合化療藥物治療的患者一年存活率為69.2%，高于僅接受化療藥物與安慰劑治療的患者(49.4%)。Pembrolizumab與化療藥物結合治療的患者無進展存活期為8.8個月，而安慰劑對照組僅4.9個月[21]。Pembrolizumab聯合化療藥物治療Ⅲ級不良反應發生率為67.2%，與安慰劑聯合化療藥物治療(65.8%)無差異[21]。559例轉移性非小細胞肺癌患者用卡鉑與紫杉醇化療的同時加入Pembrolizumab治療，可延長患者總存活期(15.9個月與11.3個月)和無進展生存期(6.4個月與4.8個月)；兩組不良反應(69.8%、68.2%)也無明顯差別[22]。

3.2 Nivolumab 使用PD-1抑制劑Nivolumab與易普利姆瑪(Ipilimumab)聯合治療患者，能使患者無進展生存期延長。在高腫瘤突變負擔的患者中，接受Nivolumab與Ipilimumab結合治療的患者一年無進展存活率為42.6%，接受化療患者僅為13.2%；Nivolumab與Ipilimumab結合治療的患者無進展存活期中值為7.2個月，高于接受化療的患者(5.5個月)；客觀緩解率分別為45.3%、25.6%。此外，Nivolumab與Ipilimumab聯合治療相比于化療，Ⅲ、Ⅳ級不良反應發生率更低(31.2%、36.1%)[23]。

3.3 Atezolizumab Atezolizumab與傳統細胞毒性化療結合作為一線治療，應用于廣泛期小細胞肺癌，較僅接受化療的患者總存活期和無進展存活期顯著提高。在一項雙盲、安慰劑對照的三期臨床試驗中201例患者加入了Atezolizumab治療，安慰劑對照組有202例患者，結果顯示，總存活期中值分別為12.3、10.3個月，無進展生存期分別為5.2、4.3個月[24]。此外，Atezolizumab的加入對乳腺癌化療的無進展生存期也有顯著提高。對451例轉移性三陰乳腺癌患者進行了隨機三期臨床試驗，結果顯示，Atezolizumab與紫杉醇聯合治療組無進展存活期為7.2個月，安慰劑對照組為5.5個月；總存活期分別為21.3、17.6個月。與PD-L1陽性腫瘤患者治療結果一致[25]。貝伐單抗是一種通過阻斷血管內皮因子介導的免疫抑制進而起到抗腫瘤作用的藥物，其通常與卡鉑和多西紫杉醇聯合治療腫瘤，在其中加入Atezolizumab，同樣可以延長患者無進展生存期和總存活期，四者聯合治療的腫瘤患者無進展存活期為8.3個月，顯著高于未加無Atezolizumab治療的對照組(6.8個月)[26]。

PD-1/PD-L1抑制劑作為新興的免疫治療手段，在多種癌癥治療中有一定成效，提高了腫瘤患者的總生存期和無進展存活期。同時，PD-1/PD-L1抑制劑與化療藥物聯合使用，也具有更好的治療效果。然而，免疫治療仍然存在一些問題。免疫治療勢必會影響到人體的免疫系統，盡管PD-1/PD-L1抑制劑的不良反應較化療輕，但仍會發生皮疹、甲狀腺功能減退或亢進、肺炎等較不良反應，且發生Ⅲ級以上不良反應的風險也略有升高。除此之外，部分腫瘤患者對PD-1/PD-L1抑制劑無應答[27]，這與腫瘤免疫微環境的特性有關[28]。另外，缺乏評估的生物標志物，惟一被FDA批準的PD-L1表達盡管有相對較高的準確性[7,29]，但也因定義方式不同而限制了其應用[1]。因此，亟需尋找更有潛力的生物標志物，如腫瘤突變負荷[27]、DNA錯配修復、微衛星不穩定性[30]等，有待開發和臨床驗證。期待隨著科學的發展和研究的深入，PD-1/PD-L1抑制劑可得以改進，有更佳的臨床治療效果。