2型糖尿病合并H型高血壓的研究進展

劉海芳，陳揚，鄭琳麟，王嬋，張淑芳

(中南大學湘雅醫學院附屬?？卺t院·?？谑腥嗣襻t院，海口570208)

2型糖尿病快速增長的全球患病率和并發癥所帶來的高病死率已成為人類面臨的醫學難題[1]。流行病學研究顯示，糖尿病人群并發高血壓的概率達80%。糖尿病與高血壓并發對心血管的危害具有協同效應。高血壓是糖尿病患者心血管和微血管并發癥的重要危險因素，而糖尿病一旦合并高血壓，將明顯增加心腦血管事件的發生風險，并加速視網膜病變和腎臟病變的發生發展[2]。H型高血壓即高血壓伴血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平升高。Hcy為含硫氨基酸，是蛋氨酸、半胱氨酸代謝過程中的主要中間產物，也是人體能量代謝和一系列甲基化反應的重要中間產物之一。正常人血漿Hcy水平為5～10 μmol/L，Hcy水平>10 μmol/L即為高同型半胱氨酸血癥。中國約有75%的人患有高同型半胱氨酸血癥。Hcy水平升高主要原因在于遺傳、營養等[3～5]，與心腦血管疾病、糖尿病等的發病密切相關。本文對2型糖尿病合并H型高血壓的流行病學特點、對其他疾病的影響及防治等作一綜述。

1 流行病學特點

高同型半胱氨酸血癥與高血壓具有協同作用。我國高血壓患者中，有3/4屬于H型高血壓。H型高血壓是腦卒中的獨立危險因素，2016年10月，中國卒中協會發布《中國卒中流行報告》的結論：中國每12秒就有1人發生卒中，每21秒就有1人死于卒中。因此防治卒中從控制H型高血壓開始。

2017年北京糖尿病防治協會官方平臺報道，糖尿病呈爆炸式增長，2017年全球成年人糖尿病患病率為8.8%，到2045年將達到9.9%。糖尿病成年患者人數排在世界前三的國家為中國(1.144億)、印度(7 290萬)、美國(3 020萬)。我國糖尿病患者90.0%以上為2型糖尿病，且發病率持續上升，由2007年的9.7%上漲到11.6%，因其并發癥的多發性和嚴重性，導致2型糖尿病成為危害人類健康的第三大殺手。糖尿病可能會導致機體血壓增高。糖尿病患者的高血壓發病率大約是非糖尿病患者的2倍，而高血壓患者的2型糖尿病發病率是正常人群2.5倍[6]。臨床高血壓和糖尿病通常共存，因為二者有相似的危險因素，如肥胖體質、不健康的飲食、缺乏運動等。莫新玲等[7]發現，H型高血壓合并2型糖尿病患者血清Hcy、Cyst-C水平與勁動脈粥樣硬化密切相關。Sonkar等[8]發現，2型糖尿病引起的視網膜病變、腎病、神經系統及心血管疾病都與Hcy水平高有關，認為Hcy可作為糖尿病并發癥惡變的生物標記物。更有研究發現，糖尿病患者Hcy水平較非糖尿病者低，而高血壓與高Hcy、糖尿病呈正相關[9]。故而，Hcy與2型糖尿病、高血壓關系密切。

2 對其他疾病的影響

2.1 心血管疾病 糖尿病是心血管疾病的主要危險因素，心血管疾病是成人糖尿病患者最主要的致死原因，且糖尿病中高達75%的心血管疾病歸因于高血壓[10]。美國糖尿病協會認為當高血壓和糖尿病并存時，一種疾病的影響往往會使另一種疾病惡化，這是一個致命的組合，會顯著增加心臟病發作或中風的風險。

Hcy對于血管的損傷包括損害內皮細胞、促進血管平滑肌細胞增殖、增強氧化應激反應、影響脂質代謝、影響血小板功能等[11]。Hcy損害血管內皮細胞同時促進血管平滑肌細胞增殖是其促進動脈粥樣硬化的重要機制。董燕燕等[12]認為，Hcy可致血小板功能紊亂加速血液凝固，且其對血管內皮細胞有毒性作用，可使血小板黏附性增加，導致動脈粥樣硬化斑塊形成。血漿Hcy水平升高不僅是高血壓發病的危險因素，也加大了2型糖尿病患者并發心血管疾病的風險。Soinio等[13]報道，心肌損壞患者血漿Hcy水平升高，建議將Hcy作為2型糖尿病患者慢性心臟病的獨立預測因子。

2.2 神經系統疾病 糖尿病性神經病變是一種伴隨糖尿病而發生的神經損傷，患者會出現手、臂、足、腿疼痛、刺痛、麻木等癥狀，50%糖尿病患者會患有糖尿病性神經病變，病死率高。2型糖尿病血清Hcy水平升高會加重神經傳導功能損傷、激活炎癥及氧化反應[14]。 Guo等[15]薈萃分析結果顯示，糖尿病神經病變患者血清Hcy水平升高，Hcy參與了2型糖尿病患者糖尿病神經病變的發展；除此之外，高同型半胱氨酸血癥與糖尿病神經病變風險增加有關。鑒于此，Hcy可作為糖尿病神經病變的生物標志物，對糖尿病神經病變的防治具有指導意義。

腦卒中嚴重危害人類健康和生命安全，致殘率高達75%，病死率約為10%。Hcy水平升高是缺血性腦卒中的獨立危險因素。2002年《美國醫學會雜志》薈萃分析提示，Hcy水平降低25%，腦卒中風險降低19%。中風、頭部創傷和壓力等導致血腦脊液屏障的破壞，血漿Hcy可反映大腦病變程度。Dietrich等[16]研究表明，血Hcy水平升高是頸動脈內膜中層厚度増厚(IMT)和動脈粥樣硬化斑塊形成的獨立危險因素，且頸動脈IMT與血漿Hcy水平呈正相關，血漿Hcy水平越高，頸動脈粥樣硬化斑塊發生率越高，且斑塊穩定性越差，易脫落，易致狹窄，因此腦梗死的發病概率也越大；相比正常組，高同型半胱氨酸血癥組大動脈粥樣硬化型腦卒中患者比例高，而小動脈閉塞型腦卒中患者比例低。

王小輝[17]研究發現，糖尿病合并高血壓組腦梗死病灶大小、神經功能缺損程度、預后與單純糖尿病組及單純高血壓組比較差異有統計學意義。從而推斷糖尿病、高血壓促進腦梗死發病的作用明顯疊加，提示糖尿病合并高血壓無論從腦血管結構、血流動力學及腦組織代謝方面都對腦梗死有協同作用。

2.3 視網膜病變 20%～40%的2型糖尿病患者會發生視網膜病變，8%患者視力喪失，且糖尿病患者失明的風險是非糖尿病患者的25倍[18]。糖尿病視網膜病變是一種復雜的視網膜血管疾病，其特點為血管通透性增加、視網膜缺血、水腫及新血管形成，此類患者極易發生糖尿病腎病和心血管疾病等并發癥。2型糖尿病與高血壓并存會增加糖尿病并發癥的發病概率，血壓高于140/90 mmHg的糖尿病患者較血壓正常的糖尿病患者更易患糖尿病視網膜病變[19]。

Hcy是心血管、非糖尿病性眼血管閉塞性疾病及糖尿病視網膜病的新發危險因素。糖尿病視網膜病變患者血漿Hcy水平高于非視網膜病變患者。大多數視網膜病變組和非視網膜病變組都有收縮期高血壓，但視網膜病變組收縮壓和脈搏血壓明顯升高[20]。Li等[21]研究結果顯示，血漿Hcy與視網膜靜脈閉塞風險增加有關。但也有不同的觀點，Pinna等[22]研究結果未能證明血漿Hcy增加與視網膜靜脈栓塞之間的關系，但患者的血漿半胱氨酸水平明顯升高，提示高同型半胱氨酸血癥可能是視網膜血管病變的發病機制之一。

2.4 腎臟疾病 2型糖尿病、H型高血壓與腎臟疾病發病有一定關系。據估計，糖尿病可使終末期腎病發病風險增加約12倍[23]。與一般人相比，終末期腎病患者患糖尿病的比例較大。在日本平均每年有16 000例2型糖尿病患者并發糖尿病腎病，并進一步惡化成終末期腎病[24]。

腎臟是Hcy清除和代謝的主要部位，血漿Hcy水平與腎功能有關。終末期腎病患者并發高同型半胱氨酸血癥的比例為85%～100%，血漿Hcy的積累會引起腎臟損害和高血壓相關的腎臟并發癥[25]。慢性腎臟損傷患者并發高同型半胱氨酸血癥會誘導血管內皮細胞產生氧化應激，引起血管舒張功能衰竭和抗血栓功能損害。糖尿病腎病晚期腎小球濾過率(GFR)伴隨微白蛋白尿降低，GFR降低導致血漿Hcy水平升高[26]，腎小球微循環中的血壓升高。隨著時間推移，不受控制的高血壓甚至會進一步損害血管和腎單位，導致糖尿病患者腎臟容量的保留和鈉的積累，這些額外的液體和鈉滯留在血液中，給血管壁施加額外的壓力，從而又使血壓升高[27]。

張梅等[28]研究發現，2型糖尿病合并H型高血壓尤其是DBP升高患者其腎損傷程度遠比糖尿病伴高Hcy或糖尿病伴高血壓患者重。Sonkar等[8]發現，77.1%的糖尿病患者有蛋白尿伴高同型半胱氨酸血癥。表明血漿Hcy水平與腎臟有明顯關系。

3 防治

2型糖尿病合并H型高血壓的治療方法為降糖降壓降Hcy，避免并發癥的發生。治療的關鍵是調整飲食習慣和飲食結構，多吃蔬菜水果，低鹽低脂，適量運動，降低血脂，控制肥胖。目前進展型2型糖尿病患者尚缺乏有效的控制及治療有段，應嚴格把關生活及病情，定期復查血壓、血糖。H型高血壓的臨床治療在降低血壓的同時降低Hcy，進而達到減少心腦血管不良事件發生的目的。Hcy水平升高的患者可口服維生素B12、葉酸進行干預，以預防中風的發生[29]。但有研究報道對腦卒中或短暫性缺血性腦缺血發作患者隨機補充維生素B加葉酸，其Hcy水平有所下降，但并未發現患者的認知損害有改善[30]。Saposnik等[31]研究顯示，腦卒中患者口服葉酸及維生素B6、B12可以降低Hcy水平，但對于嚴重腦卒中患者與殘疾患者作用不大。依那普利是目前治療H型高血壓的一線用藥，可改善H型高血壓合并外周動脈病變者部分凝血-纖溶指標，且已經獲得良好的臨床效果[32]。血壓降低后高灌注狀態對內皮細胞、血管、周圍組織的損傷也會減輕，可通過降低血壓來預防糖尿病視網膜病變的發展。但有證據表明，降壓并不能防止糖尿病視網膜病變惡化[33]。總之，2型糖尿病合并H型高血壓的患者危險等級較高，存在多重危險因素，如高血糖、高血壓、高同型半胱氨酸血癥等，故在治療時要注重綜合治療。

2型糖尿病合并H型高血壓是復雜的危險病種，各種危險因素疊加會導致其發生并發癥的風險增加。應普及2型糖尿病與H型高血壓的知識，加強防治教育工作，以提高患者的生活質量。對于2型糖尿病合并H型高血壓不良事件風險的評估、治療、預后等均需進一步研究，尋求可靠的循證醫學證據來指導臨床。