阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與變應性鼻炎相關性的研究進展*

吳兆坤 綜述,朱新華 審校

(南昌大學第二附屬醫院耳鼻咽喉頭頸外科，南昌 330006)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是指睡眠時上氣道塌陷或鼻腔阻力增加引起的呼吸暫停和(或)通氣不足、伴有打鼾，會引起低氧血癥、睡眠中斷，顯著干擾正常的通氣和睡眠結構[3]，從而使機體發生一系列病理生理改變的臨床綜合征，OSAHS影響著全球至少2%的女性和4%的男性，且其患病率正在增加[4]。變應性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是發生在鼻黏膜的變態反應性疾病，又稱過敏性鼻炎，影響著全球10%～40%的人口[5]。以鼻黏膜腫脹、噴嚏、鼻分泌增多等為主要癥狀，并可能導致OSAHS的發生。正常人的呼吸氣流是以鼻腔為通路的，正常而通暢的鼻腔結構是保證良好通氣的基本條件，鼻部因素在總氣道阻力中占1/2以上，在生理功能的建立中起著重要的作用。根據AR的發病機制及結果，其能夠引起一系列的鼻腔結構性改變，如鼻腔結構的紊亂、鼻腔黏膜的腫脹及黏膜血漿滲出物及其蛋白、酶、衍生肽和基質分子等分泌[6]，這些改變可導致鼻腔狹窄、氣流速度增快、鼻腔負壓的增大，進而導致鼻腔通氣阻力增加、軟腭位移、咽腔塌陷，最終誘發通氣不足及夜間睡眠時的呼吸暫停；隨著鼻腔阻力的增大，機體為了維持能滿足自身需要的血氧飽和度，也會引起反射性的張口呼吸,導致咽部的前后徑及左右徑縮小,并增加咽部多余組織及軟腭的震動，從而出現睡眠打鼾的現象。而目前的研究對此二者的相關性仍存在不同看法，因此本文針對近年來的研究做一綜述，以期更明確的了解二者的相關性，以便在臨床中更好的治療OSAHS患者。

1 AR與OSAHS的關系

AR是發生在鼻黏膜的變態反應性疾病，主要引起阻力血管的收縮(鼻黏膜蒼白)、容量血管擴張(鼻塞)、毛細血管通透性增高(鼻黏膜水腫),從而引起氣流速度加快、鼻腔負壓增大，致鼻阻力增加，且當患者處于平臥位時，易使鼻腔受到上呼吸道額外的重力作用而塌陷，AR是兒童睡眠呼吸紊亂(sleep disordered breathing，SDB)的常見危險因素。導致鼻腔炎癥、上氣道充血和阻塞[7]，并可能導致OSAHS的發生，有研究表明OSAHS患者具有與氣道炎癥相關的超敏反應的傾向[8]。而很多研究表明，鼻阻力可能與OSAHS發病有關[2]，AR患者經常向醫生報告睡眠障礙[9]。

1.1成人AR與OSAHS的關系 AR已被證明與OSAHS的發生、發展具有一定的相關性，有AR病史的成年人OSAHS的發病率明顯增加。在最近接受過敏性鼻炎或哮喘治療的受試者中發現睡眠障礙和睡眠效率受損[10]。近年來AR和OSAHS的相互關系大致有以下幾種理論：(1)由于AR引起的高鼻阻力，使上呼吸道阻力也隨之增加；(2)由于張口呼吸所導致的下頜骨下移會使咽腔前后徑減小，以上兩種機制相輔相成，共同增加了睡眠過程中上呼吸道堵塞的風險；(3)AR從神經機制方面也對OSAHS發病機制產生著影響。如TASCILAR等[11]認為，AR中存在著自主神經活動的異常，這些自主神經的異常活動主要表現為膽堿能神經纖維過度緊張和腎上腺素能神經纖維的過度減退。有證據表明下鼻甲主要由交感神經和副交感神經支配，膽堿能和腎上腺素能神經此起彼伏的變化，使下鼻甲鼻黏膜交感神經活性也呈現出晝夜規律性的變化(在夜間下降)，在夜間副交感神經過度活躍則引起睡眠時鼻塞增加，從而導致睡眠呼吸暫停事件的發生[12]；(4)AR能夠引起輔助性T細胞(Th)17和調節性T細胞(Treg)失衡，也就是AR患者體內的Th17比正常人高，Treg相對于正常人較低，使Th17/Treg比值升高，而升高的Th17/Treg比值與睡眠呼吸障礙患者的呼吸困難指數呈正相關，ZHENG等[13]和NI等[14]對127例通過多導睡眠圖(PSG)測試診斷為OSAHS的患者和29例無OSAHS患者進行了該項研究，研究結果表明AR患者Th17/Treg的比值明顯增加，失衡的Th17/Treg比值又可能增加發生OSAHS的風險，證明了AR與OSAHS的發生、發展之間存在著相關性。

很多國內外學者對AR和OSAHS的研究也得出了與之相類似的結論，如黃素紅等經過研究得出，AR患者出現睡眠呼吸障礙的概率是非AR(non allergic rhinitis,NAR)患者的1.8倍，認為AR是OSAHS的獨立危險因子。伴有AR的OSAHS患者的嚴重程度呈上升趨勢[15]。哮喘和(或)AR與睡眠障礙有關，AR的存在使患者共患OSAHS的風險大大增加[16]。AR已被確定為SDB及OSAHS的潛在危險因素，此外，有研究顯示鼻炎癥狀的臨床控制與成人OSAHS癥狀的緩解之間存在統計學顯著的正相關[17]。AR患者的睡眠打鼾的概率比正常高，同時患SDB風險也增加[18]。韋祎等[19]研究認為，在OSAHS的鼻部因素中，患者是否患有AR對OSAHS的發生與發展具有直接影響作用。KALPAKLIOGLU等[20]對48例AR成年患者進行了一項觀察性研究，研究顯示：AR使呼吸暫停低通氣指數的風險顯著增高，并且可能導致睡眠呼吸暫停事件的發生。AR或(和)NAR是與OSAHS的發生、發展及預后密切相關的，且前者的發生、發展會促進后者的發生與發展，反之亦然[13]。從這些學者們做的研究及得出的結論可知，AR與OSAHS之間存在著相輔相成、相互促進的關系。

申跡等[21]從發病機制入手，認為AR與OSAHS之間存在著如下的關系：(1)患者在AR的發病過程中，會持續釋放炎性介質，而這些炎性介質會導致鼻、咽局部發生炎癥、水腫等，改變黏膜表面張力，黏膜腫脹，誘發狹窄。(2)反復發作的上呼吸道的炎癥影響鼻、咽部的壓力感受器產生適應性變化，使得咽擴張肌興奮性下降，誘發上呼吸道的塌陷。以上兩點都是間接性的影響上呼吸道的變化，從而影響睡眠。(3)炎性介質和細胞因子還可以直接影響睡眠調節，導致睡眠結構紊亂。(4)OSAHS患者由于睡眠中反復發生的呼吸暫停、血氧飽和度的降低，導致氧自由基增加，可使原有的變態反應性疾病加重。由此可見AR和OSAHS是相互促進的一個惡性循環。

有一些研究表明AR與OSAHS之間有一定的共患特性，CEVIZCI等[22]對50例患者進行了研究，結果證明：AR不僅是睡眠障礙的1個重要的危險因素，而且由于嚴重的鼻塞已經引起鼻部阻力或咽部可折疊性的增加，所以AR的患者往往也是OSAHS患者，其具有一定的共患性。

1.2兒童AR與OSAHS的關系 對于兒童而言，AR與OSAHS的關系也非常密切，有很多研究已經證明AR可以導致兒童OSAHS的發生。CHNG等[23]研究了新加坡兒童中特應性疾病與OSAHS的典型癥狀-打鼾之間的關系，認為在兒童群體中AR是打鼾最強烈的相關危險因素。聶文莎等[24]認為AR是兒童OSAHS的高危因素，AR患者的鼻黏膜充血水腫，甚至上氣道塌陷、阻塞都是由于鼻腔的無菌性炎性滲出引起的，而這些變化導致了上呼吸道變窄阻塞,從而引起兒童OSAHS的發生。有研究表明，兒童時期的OSAHS與AR密切相關，尤其是常年變異性鼻炎。因此，對于患有過敏性鼻炎的輕至中度的OSAHS患兒，適當常規的抗過敏治療可以有效地減輕OSAHS癥狀，并可能使患者避免手術[25]。包亞軍等[26]認為：AR引起兒童OSAHS主要與以下因素相關：(1)AR患兒鼻腔黏膜水腫，鼻甲肥大，分泌物增多導致鼻腔通氣阻力增加，產生和加重鼻道阻塞；(2)AR刺激鼻咽、口咽、喉咽部黏膜及淋巴組織，引起包括腺樣體和扁桃體在內的咽部淋巴組織增生，加重腺樣體、扁桃體及舌根淋巴組織的增生肥大，導致咽腔前后徑及左右徑減小，通氣阻力增加；(3)AR引起氣管黏膜水腫和分泌物異常增多，誘發哮喘和上氣道通氣障礙。AR和打鼾的存在與OSAHS的高發病率顯著相關[27]，兒童OSAHS有1個不常見的癥狀就是遺尿，而AR和OSAHS兒童的遺尿概率增加有關，并且呈顯著的正相關[28]。

此外，AR與OSAHS的關系還可以從免疫學的角度加以闡明，張艷平等[29]研究結果顯示：OSAHS患兒的細胞免疫及體液免疫功能均有一定程度下降,其中合并AR的患兒免疫功能下降更明顯，OSAHS患者外周血中各種類型免疫細胞的不同反應與氧飽和度降低的嚴重程度具有相關性[30]。

以上幾位學者在兒童群體研究中也證實了AR與OSAHS之間也存在著前因后果的關系。雖然有大量的研究支持AR與OSAHS之間的這種病因學關系，但是仍有一些研究，卻得出了相反的結論。如：KRAMER等[31]對119例表現出典型的睡眠呼吸暫停癥狀的患者進行了研究，結果顯示88.3%的患者沒有過敏性鼻炎，而只有11.7%的患者被診斷為AR。在AR和NAR患者之間，觀察到的睡眠參數沒有顯著差異。因此，他們的數據排除了AR是OSAHS的主要危險因素。ZHENG等[32]研究結果表明，AR或NAR的存在或嚴重程度并不影響OSAHS的發生、發展及嚴重程度。這些研究說明AR與OSAHS無明確關系，但是目前這方面的研究較少，需要更進一步的試驗來證實，所以目前主流觀點依然認為AR與OSAHS之間存在病因學上的因果關系。

2 治療AR對OSAHS治療的影響

2.1在兒童患者中AR與OSAHS在治療上的相關性 目前，一些研究指出AR的治療對OSAHS的預后有很好的促進作用，在治療OSAHS之前，治療AR，能夠明顯提高OSAHS的療效。孟東蕊等[33]對OSAHS合并AR的患兒在治療方面進行對照研究，結果表明單純手術治療AR合并OSAHS的有效率為72%,加用鼻噴激素治療了AR后，OSAHS的有效率達到了97%。早期診斷和綜合性治療AR對OSAHS的治療是非常重要的，并可以提高臨床治療OSAHS的有效率。陳燕燕等[34]將60例伴AR的鼾癥兒童分為手術聯合舌下含服脫敏治療組(試驗組)與單純手術組(對照組)各30例進行對照研究，結果顯示試驗組治療可明顯改善兒童打鼾及過敏性鼻炎相關癥狀,增加手術療效,減少術后復發。此研究表明對于OSAHS合并AR的患者來說，AR的脫敏對OSAHS的治療有很明顯的促進作用。AR患者由于鼻黏膜充血導致的鼻腔阻力增加，進而導致上呼吸道阻力增加，最終可導致OSAHS的發生與發展。用鼻類固醇(Ns)治療AR對OSAHS治療有積極影響，甚至有些OSAHS合并AR的患者在有效地控制了AR的癥狀后，OSAHS的癥狀也得到了明顯改善，甚至是痊愈，避免不必要的手術打擊[35]。由此看來，對伴有AR的兒童OSAHS患者來說，在治療OSAHS之前，對AR的癥狀及病因進行控制及治愈，會明顯提高OSAHS的治愈率，這也說明AR與OSAHS的發生發展存在著密切的關系。

2.2在成人患者中AR與OSAHS在治療上的相關性 2013年ACAR等[35]對因OSAHS癥狀入院的80例30～50歲成年AR患者進行了研究，而這些患者都有AR的相關癥狀，在治療上將其分成鼻腔Ns組和鼻腔Ns+抗組胺藥組，經過治療后隨訪顯示AR引起的鼻阻塞能夠導致氣道阻力增加并可導致OSAHS的發生、發展，所以用Ns治療AR對OSAHS治療效果和日常活動都有積極作用。張立坤等[36]一項回顧性研究表明：所有的患者經過抗過敏之后，持續AR和中度OSAHS患者的呼吸暫停低通氣指數、最低血氧飽和度、Epworth嗜睡評估量表(ESS)和鼾聲指數都得到了顯著改善，對于持續性AR和重度OSAHS患者來說，他們的ESS和打鼾指數也顯著下降，表明AR可能是OSAHS發病的一個重要危險因子，AR可以增加呼吸暫停低通氣指數并影響血氧飽和度，這將導致OSAHS患者白天嗜睡等癥狀。LAVIGNE等[37]對34例對象進行了研究，其假設通過降低上氣道組織中炎癥水平，將導致OSAHS伴隨AR患者與NAR的OSAHS患者疾病嚴重程度降低。在研究過程中他們分別在下鼻甲、鼻咽部和懸雍垂獲得活檢標本，結果發現AR患者用皮質類固醇治療后在氧飽和度和呼吸暫停低通氣指數方面都較NAR改善明顯;在AR組的所有3個位點活檢均檢測到嗜酸粒細胞增多，而NAR則沒有，治療后，AR組的所有3個活檢部位都記錄到較少的嗜酸性粒細胞和CD4淋巴細胞，而NAR無此變化，結果表明：AR對OSAHS的發生、發展有一定的促進作用，而NAR則無此作用，在本實驗中，對AR進行抗過敏治療后，OSAHS的一些典型癥狀也得到改善甚至痊愈，因此，對成人AR的治療有益于提高OSAHS的治療效果。PARK等[38]對經過多導睡眠圖檢查確診的112例OSAHS患者進行了研究，37例為AR合并OSAHS患者，75例為單純的OSAHS患者，經過統計后得出結論：AR的治療對于治療OSAHS患者非常重要，它可以消除壓力和疲勞，并盡量減少日間嗜睡和生活質量等這些OSAHS的典型癥狀。

綜上所述，AR可以是OSAHS的1個獨立危險因子，促進OSAHS的發生、發展，也可以使OSAHS的癥狀加重。此外，對于OSAHS合并AR的患者，無論是兒童或成人，對AR進行積極的治療也能對OSAHS的治療起著明顯的促進作用，還有些患者治療了AR后，本身的OSAHS癥狀也隨之好轉，甚至痊愈。然而，仍有部分學者的研究結果否認AR與OSAHS的相關性[31-32]，且其相關的作用機制亦未完全闡明，臨床上仍需更多、更細致地深入研究，以便更好地了解二者之間的相關性，為臨床治療OSAHS患者提供更多的思路和方法。