慢性酒精依賴磁共振表現的研究進展*

金琳燕，程雅莉，湯金華，陳 瑞 綜述，楊 軍 審校

(重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科 400016)

慢性酒精依賴(chronic alcohol dependence，CAD)指反復大量飲酒引起的強迫覓酒行為,飲酒者無法控制自己的飲酒行為,表現為對酒精的渴求和經常需要飲酒的強迫性體驗,且出現軀體癥狀，停止飲酒常出現戒斷癥狀,形成對酒精的身體和心理狀態的依賴。

酒精現已成為世界范圍內被普遍濫用的一種物質。2018年慢性酒精中毒性腦病診治中國專家共識指出，全球每年有280萬人的死亡和酒精有關[1]，而臨床可用的酒精依賴治療藥物種類有限,患者預后不佳。因而，酒精依賴現已逐漸成為一種患病率與死亡率急劇增加的新型精神疾病。因此,如何有效預防與治療由于過量飲酒導致的酒精成癮,已成為當前國際研究的熱點問題，這使得早期診斷CAD并進行干預變得必要且緊迫。

CAD導致大腦皮層萎縮和神經細胞喪失，特別是額葉神經元[2]。越來越多的研究表明，磁共振成像(MRI)，包括常規序列、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、血氧水平依賴功能磁共振(blood oxygen level dependent functional MRI,BOLD-fMRI)、磁共振波譜(MR spectroscopy，MRS)及灌注成像(perfusion imaging，PWI)，可以客觀地檢測和量化酒精攝入引起的腦損傷，并在臨床癥狀出現前預測酒精依賴，從而早期治療、改善患者預后。其中，由于MRI常規序列顯示的是大腦的宏觀結構，當患者腦組織結構出現變化時，患者已處于病變晚期，療效及依從性差，預后差，一般不采取MRI常規序列來早期識別CAD患者，而功能磁共振(fMRI)即DTI、BOLD-fMRI、MRS及PWI描述的是腦組織微觀結構、生化或腦區功能的變化，一般遠早于組織結構的宏觀變化，故可早期診斷。本文將描述CAD的各種fMRI的特征。

1DTI

1.1成像原理 DTI在三維空間內分析水分子擴散的方向性，正常腦組織內，由于存在細胞膜及大分子，腦組織中水分子受到限制而在各個方向的彌散不再均勻，而具有某一方向的傾向性，即各向異性。若神經元破壞，各向異性有不同程度下降，DTI通過分析組織中水分子彌散各向異性的變化來探測腦組織微結構的損傷，是一種定量顯示白質纖維束的成像方法[3]。DTI有多個量化指標，包括部分各向異性分數(fractional anisotropy,FA)、表觀彌散系數、相對各向異性、容積比等，其中最常用的是FA，也是最靈敏的一項指標[4]，可早于其他指標前發生變化，其大小與髓鞘的完整性、纖維致密性及平行性有關。FA在不同的腦區大小不同，波動于0～1，在腦脊液中，由于水分子在各個方向彌散均等，其FA為0；當水分子沿單一方向彌散，FA為1，如白質纖維束中，在不同的白質纖維束中，FA仍稍有差異，在連合纖維(胼胝體)中最大，無限趨向于1，其次為腦白質的投射纖維(內囊)，再次為聯合纖維(半卵圓中心)。當各種病變累及白質纖維束的軸突或髓鞘時，受累區域的FA有不同程度的下降，從而為白質結構的改變提供有價值的判斷依據。

1.2研究進展 KONRAD等[5]研究CAD患者白質纖維束異常程度時發現胼胝體、右前扣帶和左側運動區FA均下降，且以胼胝體下降最為嚴重，并發現提供了CAD患者纖維束之間連接的斷裂、完整性破壞，長期發展可引起相關支配區域功能異常，可表現為認知、行為能力的下降。JANSEN等[6]研究前額葉白質纖維束與認知靈活性時發現CAD患者前額葉白質纖維束完整性明顯破壞，FA下降明顯，且變化出現早于其他腦功能區的，從而可見長期飲酒對額葉損害較重，且早期出現變化，同時完善fMRI時發現前額葉部激活增強，考慮為大腦的補償機制，以彌補額葉的白質纖維束和神經功能的損傷，這可能成為1個保護因素，阻止飲酒過渡到酒精依賴。SMITH等[7]研究飲酒與大腦白質纖維束完整性關系時發現胼胝體、前額葉、前運動區、輔助運動、運動、感覺、頂葉、顳葉、枕葉、邊緣系統FA均有下降，可見飲酒對大腦影響廣泛，可累及不同腦功能區，且揭示了CAD患者成癮機制。

2BOLD-fMRI

2.1成像原理 利用大腦活動區域局部血液中氧合血紅蛋白與去氧血紅蛋白比例的變化所引起的局部組織中T2的變化，從而在T2加權像上可以反映出腦組織局部活動功能的一種MRI成像技術[8]。當某一腦區發生病變時，其神經元活動發生變化，腦功能圖像上發生信號變化，通過捕獲這些信號變化而發現病變。

2.2研究進展 BAGGA等[9]利用fMRI研究CAD患者抽象推理能力時發現患者右前額神經明顯激活，涉及額下回、后中央回、上位頂葉小葉和枕顳腦回。可在CAD患者中觀察到廣泛的活化，表明減少了相關腦網絡的代償性作用。DAGER等[10]研究不同飲酒程度對大腦激活區影響時發現，重度飲酒患者背側紋狀體激活明顯增加，而輕度飲酒患者則是腹側紋狀體激活，說明輕、重度飲酒者激活腦區存在差異，且重度飲酒患者較輕度飲酒患者可見更明顯的激活程度，揭示了重度飲酒患者代償作用更加顯著。ALBA-FERRARA等[11]研究CAD患者腦皮質邊緣的活動情況時發現，當給予酒精圖片刺激，紋狀體激活增強，考慮到紋狀體在大腦中的作用編碼獎勵，其激活增強可能反映了適應性神經變化，以及參與獎勵系統的腦皮質邊緣系統的脆弱性，且可能影響的執行及控制能力和復發傾向，此外可見枕葉、顳葉、左側海馬激活減弱，考慮腦神經元直接損傷引起。CSERVENKA等[12]研究青少年酗酒的腦區功能變化時發現，家族史陽性的青年酗酒者對酒精的激活程度高于的家族史陰性，尤其在右中枕葉和前扣帶回；具有早期酗酒史的青年人在左前扣帶/白質區域與非早期酗酒患者相比，對酒精提示有更大的激活作用。在不同性別中，左側額中回的女孩酒精的激活程度高于男孩，提示神經代償作用具有家族史、性別等方面的差異。

3MRS

3.1成像原理 MRS是利用MRI和化學位移作用，測量腦內有關區域中各種元素和化合物分子的波譜，借此了解局部腦神經元的活動狀況。MRS可檢測多種化學物質的質子或原子核(1H、31P、23Na、13C、19F等)的共振信號，應用于醫學領域的主要有1H-MRS和31P-MRS，其中以1H-MRS應用較為廣泛[13]。

通常MRS檢測的代謝物質有N-乙酰基天門冬氨酸(N-acetyl-aspartate，NAA)、肌酸(creatine and phosphoereatine，Cr)、膽堿(choline，Cho)、肌醇、乳酸等。其中NAA為正常腦組織1H-MRS中第1大峰，僅存在于神經元內，不會出現于神經膠質細胞，是神經元密度和生存的標志[14]。NAA水平的多少反映神經元的功能狀況，其升高反映NAA代謝障礙，而降低幅度反映了其受損的嚴重程度[15]。Cr是神經元內高能磷酸鹽的儲備形式，峰值一般較穩定，不隨病理變化而變化，常作為其他代謝物信號強度的參照物[16]。Cho是合成乙酰膽堿及磷脂酰膽堿的主要成分,反映細胞膜的代謝狀態，在細胞膜合成旺盛時增加，見于損傷修復、腫瘤、膠質增生等，而Cho下降則代表細胞密度下降，見于癡呆、腦卒中等疾病[17]。

3.2研究進展 PRISCIANDARO等[18]研究不同飲酒量對腦組織代謝物濃度影響后發現，輕度酒精依賴患者背側前扣帶回皮質NAA 濃度下降更明顯，不同飲酒量可能導致神經元代謝的差異，表明了飲酒程度與神經元損傷程度呈正比。MURRAY等[19]研究鴉片依賴與酒精依賴大腦代謝物濃度變化時發現酒精依賴患者腦干、中腦及腦橋的體積明顯縮小，且NAA/Cr 及Cho/Cr 較正常對照組明顯降低，還發現鴉片依賴者具有較低濃度的NAA，Cr和肌醇在背外側前額葉皮層及前扣帶皮層中，為治療靶點提供一個新思路。FRISCHKNECHT等[20]研究CAD患者海馬代謝情況中發現，海馬的NAA/Cr明顯下降，且海馬灰質體積縮小，在戒酒2周內海馬NAA降低的趨勢持續存在，考慮與戒酒時間短暫有關。DE-SOUZA等[21]研究CAD患者左側前額葉皮質中膽堿代謝物的變化情況時發現左側前額葉皮質中Cho明顯下降，戒酒后Cho仍處于低水平狀態，對長期戒酒后復飲起重要作用。

4PWI

4.1成像原理 通過測定組織的血流灌注而了解該區域的活動功能。目前有兩種技術：動態磁敏感對比增強(dynamic susceptibility contrast，DSC)及動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)。DSC是利用外源性對比劑使血流灌注顯像，而ASL則利用自身動脈血作為內源性對比劑，實現組織血流顯像，較為安全、簡單[22]。

4.2研究進展 DURAZZO等[23]研究酒精依賴患者腦血流灌注情況時發現，額葉及頂葉均有不同程度的血液灌注減低，考慮為長期飲酒患者血液黏稠所致，當進行短期戒斷后，發現頂葉灌注增多而額葉灌注無明顯變化，經過1年治療后，頂葉灌注水平恢復正常而額葉灌注仍低下，揭示了額葉不可逆的受損引起復飲。 RICKENBACHER等[24]研究CAD患者在不同性別間的關系時發現，長期飲酒者在腦灌注的方面存在一定的性別差異，男性雙側額葉區域明顯灌注減低，而女性主要在左額葉及左頂葉灌注減低。JORDAAN等[25]研究氟哌啶醇治療后CAD患者腦血流灌注情況時發現，發現治療后頂葉、顳葉、枕葉血流量增加，組織血流灌注的變化與癥狀的嚴重程度呈負相關，而額葉血流無明顯變化，考慮額葉損傷為不可逆損傷，從而出現一系列臨床癥狀。

5 結語與展望

近年，各個fMRI的迅速發展，為CAD的早期診斷、早期治療、復飲評估等提供了依據。大量學者利用fMRI對CAD的功能、代謝、微觀纖維束變化進行了研究，提高CAD早期診斷的準確性，同時可對藥物治療后的患者進行療效評估時提高量化依據。但目前仍不能直接利用影像學表現診斷CAD，需結合患者病史及臨床表現。在今后的研究中，CAD的診斷方法需尋找新的視角，如腦電圖、神經電生理檢查、CT灌注掃描等方面有待進一步研究及探索。