心力衰竭治療的難題之一：利尿劑抵抗

朱曉偉，王 強，黃 也，干 承

避免液體超負荷的管理是控制慢性心力衰竭(CHF)癥狀發(fā)作及急性心力衰竭(AHF)病情惡化的治療基石，但在臨床上，無論短期或長期使用利尿劑，均有可能出現(xiàn)利尿效果不佳，即利尿劑抵抗(DR)。DR可定義為給予患者大量（我國2018心衰指南中，呋塞米最大用量為160 mg/d[1]）的利尿劑治療后，尿量或體重減輕未達預期。西班牙一心力衰竭（HF）登記研究顯示，在2067例HF患者的治療中，有21%的患者出現(xiàn)DR，且在功能分級、左心室射血分數(shù)值等臨床指標表現(xiàn)更為不佳[2]。本研究綜述HF患者的DR機制和策略的研究進展。

1 利尿劑抵抗的機制

1.1 患者的依從性差及利尿后代償反應 臨床患者因AHF癥狀好轉(zhuǎn)或CHF癥狀不明顯后，在未咨詢醫(yī)生情況下，擅自調(diào)整或停用口服利尿藥。故再次就診時，醫(yī)生可能是直接調(diào)整用藥劑量，而不是加強患者的依從性。其次，當高鈉攝入、且同時服用短效利尿劑治療時，在利尿劑劑量低于藥效閾值6 h后，通過利尿排泄的鈉可能會被利尿后產(chǎn)生的鈉潴留效應所掩蓋，故增加了DR的風險[3]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）會被暫時使用利尿劑治療所激活，升高的血管緊張素Ⅱ及醛固酮使腎臟對鈉的重吸收增加，從而加重了水鈉潴留。不過CHF患者本身的RAAS就處于激活狀態(tài)，且大多數(shù)患者也接受RAAS拮抗劑的治療[3]。

1.2 腎源性 長期袢利尿劑的使用會使髓袢對鈉的重吸收處于長期抑制，致遠曲小管的濾液中鈉濃度長期處于高水平，而這種高鈉的刺激使得遠曲小管細胞代償性肥大增生，最終增強了其對水鈉的重吸收[4]。Rao等[5]選取美國耶魯一護理中心128例長期使用袢利尿劑治療的HF患者，通過測定他們的尿鈉及鋰排泄分數(shù)，發(fā)現(xiàn)只有大約35%由袢利尿劑在髓袢誘導的鈉經(jīng)遠曲小管最終存在于尿液中，驗證了遠曲小管代償性重吸收是DR的重要驅(qū)動因素，闡明了該機制所致的DR繼續(xù)增加袢利尿劑量是不會改善尿鈉排泄，因為袢利尿劑已最大限度地抑制髓袢鈉轉(zhuǎn)運，故此時加用噻嗪類利尿劑會產(chǎn)生更顯著的尿鈉排泄。Iacoviello等[6]檢測250例CHF門診患者的中心靜脈壓（CVP）及腎阻力指數(shù)（RRI），證實了增高的 RRI或 CVP與利尿劑增加的風險相關。腎內(nèi)實質(zhì)和血管異常引起的腎內(nèi)血流動力學變化也可導致RRI增加；CVP升高可能伴隨著高RRI，因為其顯示了更高的腹腔內(nèi)和腎內(nèi)壓，事實上腎靜脈充血和高腎動脈阻力的共存反映了腎臟的低灌注狀態(tài)。

1.3 藥量達作用部位變少 HF患者多有納差、腹脹、消化功能減退等胃腸道癥狀，系由于回心血量減少，使胃腸道壁水腫加重，因而藥物吸收率降低，尤其是口服生物利用度較低的呋塞米（60%～70%）[4]。因袢利尿劑在血液中與白蛋白呈高度結(jié)合，故理論上當患者伴有低白蛋白血癥或尿蛋白增多、尿毒癥毒素及同時使用競爭結(jié)合蛋白的藥物，都會使利尿劑未結(jié)合而被代謝及排泄，到達腎臟的劑量將減少[3]。然而，有臨床研究顯示，無論在門診或住院的HF患者，其血清白蛋白及尿白蛋白水平均與利尿劑的療效無關[7]，故仍需臨床研究進一步確認。呋塞米必須由近曲小管的有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白分泌后至其作用部位，而HF患者有腎功能下降時，常并發(fā)代謝性酸中毒，故內(nèi)源性陰離子會與酸性的呋塞米競爭性結(jié)合有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白，但堿性托拉塞米不受影響[8-9]。

1.4 其他藥物的影響 非甾體抗炎藥（NSAID）可通過抑制環(huán)氧化酶而減少腎臟合成前列腺素，從而收縮腎小球血管，減少腎臟的血液灌注。有文獻報道于停止服用100 mg阿司匹林的患者中，可穩(wěn)定HF患者血漿中兒茶酚胺水平，且利尿劑用量也顯著降低[8]。部分NSAID亦為酸性，可與酸性的袢利尿劑競爭近曲小管有機酸分泌途徑。長期的ACEI治療也可能使醛固酮降低一段時間后，繼續(xù)恢復或反超原有的水平，稱為醛固酮逃逸現(xiàn)象，這也可能加重水鈉潴留。

2 克服利尿劑抵抗的策略

2.1 增加劑量 在HF患者中，當袢利尿劑的藥效學及藥代動力學下降時，可通過增加劑量來改善DR。Felker等[10]的前瞻試驗得出，大劑量利尿劑組在改善AHF患者的呼吸困難及體液負平衡方面更為顯著，但患者的住院天數(shù)及60 d的生存率與常規(guī)劑量組未見差異，且72 h血肌酐（SCr）升高的風險增加。利尿劑大劑量的使用常有電解質(zhì)紊亂的不良反應，甚至更頻繁地出現(xiàn)暫時性聽力損失和耳鳴[11]。

2.2 改換靜脈用藥 利尿劑的靜脈用藥有持續(xù)泵入和分多次靜脈推注，已有臨床研究將二者進行比較，結(jié)果顯示，持續(xù)靜脈微泵能使患者排出更多尿量、治療后腦鈉肽(BNP)下降顯著；但多次靜脈推注在減少出現(xiàn)SCr升高、腎小球濾過率(eGFR)降低、預防低鉀血癥等方面更有優(yōu)勢；至于預后，持續(xù)泵入組的6個月再次入院或病死率卻更高，但該試驗樣本量較少[12]。Kuriyama等[13]對12個RCT、共923例患者進行Mate分析，得出對于不良反應（低鉀、低鈉血癥、SCr升高和低血壓）和住院天數(shù)、全因死亡率，在二者間沒有差異。理論上持續(xù)靜脈泵入能使血中藥物維持有效濃度，可解決因藥物濃度峰值的延遲或降低所導致的DR，但從上述研究可知，該途徑用藥也可能加重腎臟負擔，故臨床應根據(jù)患者臨床病情變化有選擇使用及適時停用。

2.3 聯(lián)合其他機制的利尿劑治療 聯(lián)合不同機制的利尿劑往往可以解決某一節(jié)段腎小管功能異常所導致DR。噻嗪類及袢利尿劑可分別阻斷約5%～10%和25%腎小管對濾液鈉的重吸收，且對于長期應用袢利尿劑造成遠曲小管細胞肥大增生所致的代償性水鈉潴留，二者聯(lián)合治療DR的療效肯定。Moranville等[14]則對比了氯噻嗪和美托拉宗治療出現(xiàn)DR的急性失代償性心力衰竭（ADHF）的利尿改善，結(jié)果顯示，二者均顯著增加患者72 h內(nèi)的凈尿量，至于低血壓及腎功能惡化副作用均不常見，但有一半的患者在治療期間出現(xiàn)低鉀血癥或低鈉血癥，特別是在與袢利尿劑聯(lián)合使用時。螺內(nèi)酯是一種醛固酮受體拮抗藥的保鉀利尿劑，在與醛固酮升高相關的頑固性水腫、抗HF的心肌重構(gòu)及利尿保鉀治療方面，可增加其常規(guī)治療，但一般不推薦使用螺內(nèi)酯治療CHF患者的DR，因為治療證據(jù)有限[15]。

我國2018 HF指南推薦托伐普坦用于常規(guī)利尿療效不佳、高容低鈉血癥或伴腎功損害的HF治療[1]。其通過阻斷抗利尿激素對位于集合管V2受體的結(jié)合，從而減少集合管對濾液重吸收，該機制可以促進水的排出，而不會對鈉平衡產(chǎn)生影響。在使用托伐普坦治療對袢利尿劑抵抗和有腎功能損害HF患者的K-STAR研究中，對照組予增加呋塞米劑量，試驗組則聯(lián)合托伐普坦治療，結(jié)果顯示，治療期間試驗組的平均尿量顯著高于對照組，且尿鈉濃度更高，而SCr的增加明顯小于對照組，故其療效及安全性值得肯定[16]。

2.4 補充血清白蛋白 雖現(xiàn)有研究顯示糾正血清低蛋白血癥與利尿改善無明顯相關[7]，但對于難治性HF兼有低白蛋白血癥、全身水腫時，呋塞米聯(lián)合應用人血白蛋白治療可以提高血漿膠體滲透壓，吸收更多組織間隙中的水液，且能保證了呋塞米與充足白蛋白的結(jié)合，從而提高了利尿作用。

2.5 多巴胺增加腎小球灌注 HF患者常因心腎功能下降出現(xiàn)血容量不足，進而導致腎臟灌注不足而引起DR，臨床醫(yī)生會同時給予低劑量的多巴胺持續(xù)靜脈泵入治療。Kamiya等[17]對出現(xiàn)DR的AHF患者予小劑量多巴胺和呋塞米治療，發(fā)現(xiàn)較單用呋塞米治療的對照組增加了每小時的尿量，且呼吸困難癥狀改善更為顯著，SCr水平顯著下降，腎功能未見惡化。

2.6 體外超濾 超濾(UF)是一種壓力性半透膜，水和小分子溶質(zhì)沿著壓力梯度從半透膜濾過，而分子量較大的物質(zhì)則被截留。其具有精確的控制液體排出和對神經(jīng)激素影響更小，且體積小，便于攜帶及僅需要外周靜脈導管的優(yōu)點，提升了其在治療HF的地位。Teo等[18]對44位出現(xiàn)DR的AHF亞洲患者進行回顧性研究，其中18例同意接受UF治療，而對照組繼續(xù)予利尿劑治療，結(jié)果雖UF組的尿量中位數(shù)顯著低于對照組，但UF組超濾的平均液體量為（5836±3800）ml。重要的是UF能將解除液體潴留的有效性轉(zhuǎn)化為改善患者臨床癥狀，縮短住院時間，以及減少患者90 d內(nèi)急診就診次數(shù)和再次入院頻率。較早的RAPID-CHF和UNLOAD試驗同樣得出，UF可顯著減輕患者體重及液體的去除，安全性及耐受性好[4]。一般臨床采用超濾率為200～300 ml/h即可，我國2018年HF指南推薦UF作為高容量負荷且存在DR的HF患者Ⅱa類治療 （證據(jù)水平：B）[1]。

2.7 其他正在探索的藥物輔助治療 水鈉潴留是糖皮質(zhì)激素(GC)治療的副作用之一，然而，在Liu等[19]對102例ADHF患者給予GC治療中，試驗組治療第7 d的SCr及30 d內(nèi)心血管病死率較對照組顯著降低。其認為GC可通過上調(diào)腎臟中利鈉肽受體A表達，從而增強心房利鈉肽促進鈉水的排出作用；還可通過增加前列腺素、NO和多巴胺的生成，來舒張腎血管及抑制炎癥等機制[20]。左西孟旦是一種鈣離子增敏劑的新型正性肌力藥物，在一項ADHF伴腎功能不全治療的研究中發(fā)現(xiàn)，連續(xù)24 h靜脈輸注左西孟旦可改善患者14 d內(nèi)eGFR，且24 h尿量從（1024.8±265.2）ml增至（1898.7±481.1）ml，但與對照組比較無顯著差異[21]。其對腎臟的保護機制尚未清楚，仍需后續(xù)研究考證。Rolofylline可通過阻斷入球小動脈及近曲小管上的腺苷A1受體，發(fā)揮改善腎臟血流灌注，減少近曲小管對水鈉的吸收，在保持GFR的同時，改善對利尿劑反應性[22]。有研究顯示，在使用Rolofylline治療的ADHF患者中，第1 d就有尿量增加，并在第2 d出現(xiàn)腎功能的改善。但隨后REACH UP研究且顯示，Rolofylline治療的患者在腎功能改善、HF惡化主要終點事件、30 d內(nèi)死亡及再入院方面并未獲益[23]。

2.8 中醫(yī)藥輔助治療 根據(jù)HF伴DR患者的呼吸困難、水腫等癥狀，可將其歸屬為中醫(yī)學的“水腫、喘證”等范疇。現(xiàn)有臨床以益氣溫陽活血利水、宣肺溫陽利水等為法治療該病證的報道，均能取得改善患者癥狀、增加尿量、使BNP下降的療效，但大多為低樣本量試驗。中藥芪藶強心膠囊在一項512例患者參與的多中心對照試驗中，被證明對CHF治療的有效性且安全[1]；在一項芪藶強心膠囊治療CHF大鼠的實驗中，發(fā)現(xiàn)其可下調(diào)水通道蛋白2和V2受體的表達，使大鼠在治療后第1、4 w的尿量顯著增加[24]。

3 結(jié)語

DR可出現(xiàn)在HF治療的各階段，常涉及多系統(tǒng)、多器官的調(diào)節(jié)改變，認識各類利尿藥的代謝過程及HF的體液調(diào)節(jié)機制，有助于尋找DR的病因。上述已列出了多種的DR解決方法，但多為小樣本量的前瞻試驗，循證醫(yī)學證據(jù)力度不強。目前新型藥物治療的試驗結(jié)果仍不盡滿意，還需尋找更佳適應藥物的人群，進行更多的動物實驗明確藥理。中醫(yī)學在解決DR方面仍有許多未挖掘的潛能，可從探究中藥的有效成分及其作用靶點、途徑入手，且需進行多中心、大樣本的中藥臨床試驗，提高治療HF患者出現(xiàn)DR的可信度。