腎病綜合征住院患者免疫抑制狀態下重癥肺炎及其相關因素的臨床研究

彭 麗，蘭 雷，姜 俊，費蕓蕓，周曉婉，任 偉

腎病綜合征(nephrotic syndrom,NS)是臨床常見的慢性腎臟病，常常伴有水腫、大量蛋白尿、低蛋白血癥和高脂血癥，易合并各種感染，且需要長期使用糖皮質激素(簡稱激素，glucocorticoid,GCs)及免疫抑制劑(immunosuppressant,IMs)治療，更容易受到病原菌的侵襲而發生感染，特別是呼吸道感染的發生率相對較高[1]。更有少數患者出現肺部的特殊病原體感染，卡氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis carinii pneumonia,PCP)、巨細胞病毒肺炎等，常常導致重癥肺炎，病情進展迅速，嚴重時可危及生命，此類患者的肺部感染需引起臨床高度重視。目前國內外兒童NS合并感染的報道較多，但成人NS合并感染的報道較少，該文回顧性分析NS患者應用GCs及IMs治療后出現肺部感染患者的臨床資料，探討其重癥肺炎的危險因素，為臨床防治重癥肺炎提供一定的理論依據。

1 材料與方法

1.1病例資料收集安徽省立醫院南區腎臟內科2015年1月1日～2017年12月31日診斷NS使用GCs及IMs治療后繼發肺部感染96例住院患者的臨床資料。排除標準：① 年齡<18歲；② 既往合并慢性肺部基礎疾病；③ 腎移植術后患者；④ 既往合并血液病或骨髓移植術后；⑤ 合并有惡性腫瘤或免疫缺陷疾病。

1.2診斷標準肺炎診斷標準參考：中華醫學會呼吸病學分會2012年擬定的《社區獲得性肺炎診斷和治療指南》[2]。重癥肺炎：根據2009年美國感染病學會/美國胸科協會(Infectious Disease Society of America/American Thoracic Society,IDSA/ATS)標準上進行的簡化標準[3]。估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)，采用簡化腎臟病飲食改良(modification of diet in renal disease,MDRD)公式：eGFR[ml/(min·1.73 m2)]=186×血肌酐(serum creatinine, Scr)mg/dl-1.154×年齡(歲)-0.203×0.742(女性)。

1.3研究方法收集患者入院時的臨床資料，包括性別、年齡、治療方式(單用GCs或GCs聯合IMs)、GCs起始劑量(甲潑尼龍mg/d)、感染時GCs劑量(甲潑尼龍mg/d)、GCs及IMs的治療時間(月)、24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿素氮、白蛋白(albumin,ALB)、eGFR、球蛋白、血紅蛋白(hemoglobin,HGB)、白細胞(white blood cell,WBC)總數、中性粒細胞(neutrophils,NEUT)絕對值、淋巴細胞(lymphocyte,LYMPH)絕對值。根據改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)指南推薦GCs及IMs使用的治療劑量及療程[4]。所有患者均進行痰細菌或真菌培養加藥物敏感試驗、胸部CT檢查。根據肺部感染的嚴重程度分為輕癥肺炎及重癥肺炎兩組，比較兩組間相關指標之間的差異。

2 結果

2.1一般臨床資料本組96例患者中女33例(34.4%)，男66例(65.6%)；年齡18～88(50.82±19.28)歲；病理類型包括膜性腎病41例，系膜增生性腎小球腎炎4例，IgA腎病12例，局灶節段性腎小球硬化3例，微小病變型腎病1例，過敏性紫癜性腎炎7例，其余病理類型不詳。治療方式上單用GCs治療31例(32.3%)，GCs聯合IMs治療65例(67.7%)，其中IMs包括環磷酰胺、雷公藤多苷、來氟米特、嗎替麥考酚酯、他克莫司。其余臨床特征指標見表1。22例(22.9%)重癥肺炎患者單用GCs治療5例(22.7%), GCs聯合IMs治療17例(77.3%); 16例(72.7%)在GCs使用3個月內發生感染，所有患者發生重癥肺炎的GCs使用平均時間為(2.77±1.07)月。

2.2輕癥肺炎與重癥肺炎患者一般資料比較重癥肺炎組患者感染時的GCs劑量以及血肌酐、尿素氮水平明顯高于輕癥肺炎組，差異有統計學意義(P<0.05)。而輕癥肺炎組GCs和IMs的使用時間和血淋巴細胞計數明顯高于重癥肺炎組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.3重癥肺炎的危險因素以是否重癥肺炎為因變量，以其他臨床因素作為協變量進行單因素Logistic回歸分析。研究結果顯示：感染時GCs劑量可能是NS患者重癥肺炎發生的危險因素，而GCs治療時間、IMs治療時間和血淋巴細胞計數可能是重癥肺炎發生的保護性因素。納入感染時GCs劑量、GCs治療時間、IMs的治療時間及淋巴細胞計數進行多因素Logistic回歸分析，研究結果顯示：僅淋巴細胞計數(OR0.293, 95%CI0.088～0.974,P=0.045)是NS免疫抑制狀態下發生重癥肺炎的保護因素，見表2。進一步將淋巴細胞計數進行分組，探討淋巴細胞計數與NS免疫抑制狀態下發生重癥肺炎的關系，見表3。研究結果顯示:連續性變量淋巴細胞計數可能是重癥肺炎的保護性因素，且二分類及三分類變量的淋巴細胞計數仍然可能是重癥肺炎的保護性因素。進一步采用AUROC及擬合度檢驗對淋巴細胞計數預測NS患者免疫抑制狀態下發生重癥肺炎的價值進行評估，研究結果顯示：AUROC達到0.779(95%CI0.666～0.893,P<0.001)，見圖1，淋巴細胞計數預測NS住院患者免疫抑制狀態下重癥肺炎的分辨率較高，淋巴細胞計數預測NS住院患者免疫抑制狀態下重癥肺炎的截斷點為0.80×109/L(OR0.117, 95%CI0.666～0.893,P<0.001)，即淋巴細胞計數≤0.80×109/L患者重癥肺炎的發病風險是淋巴細胞計數>0.80×109/L患者的8.55(1/0.117)倍，敏感度達到73%，特異度達到77.3%；Hosmer-Lemeshow擬合度檢驗P值為0.645，淋巴細胞計數預測NS住院患者免疫抑制狀態下重癥肺炎的校準度也較高。

表1 輕癥肺炎組與重癥肺炎組患者的一般臨床資料

表2 影響NS重癥肺炎發病的多因素Logistic回歸分析

表3 淋巴細胞計數與重癥肺炎的關系

圖1 淋巴細胞計數預測免疫抑制狀態下重癥肺炎的ROC曲線分析

3 討論

NS患者常常會出現感染等并發癥，而感染又會導致治療效果下降，病情遷延反復，重癥患者甚至會出現死亡[5]。在NS并發的各種感染中，肺部感染是最為常見的一種，既往研究[6-7]顯示，在感染病例中41.2%的患者均屬于肺部感染。隨著GCs及IMs廣泛應用于慢性腎小球疾病中，感染性疾病逐漸增加，腎臟科醫師應重視與其相關的感染尤其是肺部感染等并發癥。

GCs會導致機體免疫功能受損，GCs劑量越大，感染風險越高，大劑量使用GCs是導致重癥肺部感染的高風險因素[8]。既往一系列研究[8-12]表明，GCs及IMs治療的2～4月是重癥肺炎發生的高危時期，本研究中重癥肺炎組患者在感染前3個月GCs累積劑量更多，平均每月病程GCs負荷量更高，22例重癥肺炎患者中，有16例(72.7%)在GCs或GCs聯合IMs治療的3個月內發生感染，所有患者發生重癥肺炎的GCs使用平均時間為(2.77±1.07)個月。因此，在NS患者的隨訪過程中，免疫抑制治療3個月左右應做好肺部感染的預防及診治工作，加強監測，減少威脅生命的重癥肺炎的發生。本研究中治療方式上單用GCs與其聯合IMs的使用對肺炎的嚴重程度的分析無統計學意義，考慮一方面可能與樣本量少有關，另一方面，部分NS患者在加用IMs的同時會將GCs的劑量及治療時間相應減少或縮短，GCs使用劑量及時間的調整可能會降低其感染的發生風險，但對于聯合應用是否會導致重癥肺炎的發生風險增加尚需臨床多中心的進一步研究。

從細胞免疫來看，胸腺中的CD4+及CD8+雙陽性T淋巴細胞對GCs高度敏感，易受其影響引起凋亡；同時GCs也會通過改變循環中T淋巴細胞的黏附分子影響其再分布，使循環中T淋巴細胞數目減少。本研究顯示外周血淋巴細胞計數減少是NS患者GCs及IMs治療過程中發生重癥肺炎的獨立危險因素，根據淋巴細胞計數預測重癥肺炎的AUROC達到0.779，淋巴細胞計數截斷點為0.80×109/L，其敏感度達到73%，特異度達到77.3%，具有較高的臨床使用價值，淋巴細胞計數越低，其發生重癥肺炎的風險越高。既往研究表明，重癥肺炎患者外周血淋巴細胞總數偏低,其中CD4+淋巴細胞計數明顯減低，CD4+/CD8+比值降低[8]，外周血CD4+T淋巴細胞計數<200個/mm3時PCP感染的危險性明顯增加[13]。根據以上研究結果，淋巴細胞計數下降增加GCs及IMs治療后重癥肺炎的發病風險，可能與CD4+T淋巴細胞數目減少有關，但CD4+T淋巴細胞計數不是所有醫院常規開展項目尤其是基層醫院，可能導致部分重癥肺炎發病風險高的患者漏診而錯失最佳治療時機。而本研究結果具有更廣泛的應用范圍，對于應用GCs及IMs的NS患者如淋巴細胞計數≤0.80×109/L，則需積極干預，盡早調整免疫抑制方案，預防其發生重癥肺炎的可能。

綜上所述，對于免疫抑制狀態下的NS患者，臨床隨訪過程中注意密切監測外周血淋巴細胞計數，若出現下降，尤其是≤0.80×109/L，需加強監測，預防重癥肺炎的發生。但由于本研究屬回顧性研究，樣本量較小，且可能存在一定的選擇偏倚、治療偏倚、時間偏倚等混雜因素影響，未對不同的IMs方案、腎臟基礎疾病等進行分組并作統計學分析，研究結果仍需大規模多中心的前瞻性研究來進一步證實。