丙戊酸鈉致血常規三系降低1例

王小雙，黃艷芳，羅潔麗

(武漢科技大學附屬普仁醫院藥學部，武漢 430081)

1 病例介紹

患者，女，52歲。2個月前因顱內動脈瘤破裂致使蛛網膜下腔出血，于外院行右額顳頸內動脈瘤夾閉術，術中順利，后予丙戊酸鈉緩釋片[商品名：德巴金，賽諾菲(杭州)制藥，批號：150055]0.25 g，bid，po。術后出現惡心、嘔吐，納差，伴乏力，進行性加重，2015年7月26日于當地醫院就診，血常規白細胞(WBC)3.84×109·L-1，紅細胞(RBC)3.75×1012·L-1，血紅蛋白(Hb)108 g·L-1，血小板計數(PLT)123×109·L-1，血肌酐進行性升高，最高235 μmol·L-1，予甲潑尼龍40 mg靜脈滴注，qd，連續 5 d，并靜脈營養支持治療。患者住院期間出現低熱，體溫37.5～38.2 ℃，偶有咳嗽、咯痰，2015年8月12日，給予哌拉西林/舒巴坦治療5 d后體溫正常，停用該藥，監測血常規三系下降，WBC最低2.8×109·L-1，RBC 2.1×1012·L-1，Hb 78 g·L-1，PLT 22×109·L-1，予重組人促紅素注射液、血小板生成素治療。2015年8月24日，患者就診我院門診，予靜脈營養支持，后監測血肌酐下降至148 μmol·L-1，血小板升至81×109·L-1。以“急性腎損傷；腎前性可能性大；三系減低原因待查；感染不除外；右頸內動脈瘤；右額顳開顱頸內動脈瘤夾閉術后”收入院。

體檢：血壓120/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) 雙肺呼吸音清，雙肺未聞及明顯干、濕性啰音及胸膜摩擦音。心率80次·min-1，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛。雙下肢輕度對稱可凹性水腫。患者入院后完善相關檢查，血常規：WBC3.00 ×109·L-1，RBC 2.43×1012·L-1，Hb 83 g·L-1，PLT 78×109·L-1。大小便常規未見明顯異常。生化指標：丙氨酸氨基轉移酶13 U·L-1，天冬氨酸氨基轉移酶轉氨酶 20 U·L-1，白蛋白 25.7 g·L-1，血肌酐152.90 μmol·L-1，鉀 3.39 mmol·L-1； 鈉 138.00 mmol·L-1； 乳酸脫氫酶124 U·L-1。凝血酶原時間 11.80 s，部分活化凝血酶原時間(APTT)正常，D-二聚體陰性。泌尿系統方面：患者入院后多次查尿常規未見明顯異常；ANCA、抗GBM抗體陰性；尿培養陰性；血尿滲透壓正常。腹部超聲示多囊腎。考慮入量不足等腎前性因素導致腎損傷可能性大，予加強營養支持、靜脈補液后，患者血肌酐維持在140～160 μmol·L-1，尿素氮4～6 mmol·L-1，白蛋白逐漸上升至29.5 g·L-1。感染方面：患者入院后無明顯呼吸系統癥狀，血沉、C反應蛋白(CRP)正常，體溫一直正常。血液系統方面：①造血原料示血清鐵18.30 μmol·L-1，維生素B12137.00 pmol·L-1，葉酸 4.11 nmol·L-1，鐵蛋白380.8 ng·mL-1；②Commbs試驗陰性；③查病毒抗體：風疹、巨細胞、EBV、HSVIgM抗體均陰性，IgG抗體陽性；細小病毒B19 IgM抗體陰性。血CMV及EBV DNA均陰性。于2015年8月28日行骨髓穿刺，骨髓細胞涂片回報：骨髓增生明顯活躍，粒紅比例倒置、巨核細胞增多。入院即給予重組人促紅素注射液(CHO細胞) 3000 U 皮下注射，每周2次。

2015年8月28—31日，3次血常規提示WBC、RBC、Hb均維持在入院時較低水平。PLT進一步減低至71×109·L-1。臨床藥師問診得知，患者一直在自行服用外院開具丙戊酸鈉緩釋片。針對患者血常規三系減少，考慮是否與患者服用藥物產生不良反應有關。建議暫停丙戊酸鈉緩釋片，并密切觀察患者血常規三系是否有進行性升高。如必須進行抗癲治療，建議使用左乙拉西坦片0.25 g，po，bid。2015年9月1日，臨床醫生停用丙戊酸鈉緩釋片，改為左乙拉西坦片0.25 g，bid，2015年9月2日，血常規示WBC 3.1×109·L-1，RBC 2.41×1012·L-1，PLT 81×109·L-1，Hb 82 g·L-1。至2015年9月6日PLT回升至92×109·L-1。2015年9月8日血常規示WBC 3.5×109·L-1，RBC 2.63×1012·L-1，PLT 128×109·L-1。患者WBC、RBC、Hb和PLT回升，患者自訴納差明顯好轉。出院診斷“急性腎損傷；腎前性可能性大；血常規三系減低 藥物所致可能性大；右頸內動脈瘤；右額顳開顱頸內動脈瘤夾閉術后”。

2 討論

2.1丙戊酸鈉緩釋片預防癲的合理性 根據2013年《歐洲卒中組織關于顱內動脈瘤及蛛網膜下腔出血的管理指南》[1]，顱內手術增加癲風險，但是由于缺乏證據支持預防性抗癲治療，同時預防性使用抗癲藥物可能帶來嚴重藥物不良反應，目前不建議預防性使用抗癲藥物。臨床出現相關癥狀患者可使用抗癲藥物。臨床藥師認為，患者2個月前因顱內動脈瘤破裂致使蛛網膜下腔出血，于外院行右額顳頸內動脈瘤夾閉術，手術后并未出現癲癥狀。臨床藥師認為服用丙戊酸鈉緩釋片0.25 g，bid，左乙拉西坦片0.25 g，bid，預防癲證據不足。

2.2患者血常規三系減低的可能原因 患者2個月前于外院行右額顳頸內動脈瘤夾閉術，給予丙戊酸鈉緩釋片0.25 g，bid，po。術后出現惡心、嘔吐、納差，伴乏力，進行性加重。2015年7月26日血常規和血小板正常，血肌酐升高至235 μmol·L-1。患者出現血常規三系下降是在外院因低熱伴咳嗽、咯痰，予哌拉西林舒巴坦抗感染治療5 d(2015年8月12—17日)后，血常規三系降低可能有丙戊酸鈉緩釋片和哌拉西林舒巴坦導致的因素。但是患者2015年8月28日入院，給予營養支持、靜脈補液后，患者腎功能有恢復趨勢，體溫恢復正常，但血常規指標三系依舊未恢復，處于嚴重偏低的狀態。2015年9月1日，臨床醫生停用丙戊酸鈉緩釋片，改為左乙拉西坦片口服0.25 g，bid，血常規指標逐漸回升，進一步證實藥物導致三系減少的可能性，而丙戊酸鈉緩釋片參與因素最大。

2.3丙戊酸鈉血液系統不良反應影響因素 年齡、藥物劑量、性別是影響丙戊酸鈉血液系統不良反應的重要因素。DUNNER等[2]在接受丙戊酸治療的≥60歲癲患者中，約53.8%至少發生過1次血小板減少癥，而<60歲患者其發生率僅為13%[2]。KO等[3]對癲患兒丙戊酸所致血液系統不良反應進行調查，并分析PLT與血藥濃度、年齡、服藥時間和多藥治療之間的關系，結果顯示，PLT與丙戊酸血藥濃度、年齡呈負相關，與多藥治療呈正相關，與治療時間不相關。一項對澳大利亞紐卡斯爾地方醫院2004—2008年因雙相情感障礙而接受丙戊酸治療患者的血清學指標進行觀察的臨床研究[4]發現，女性患者血清丙戊酸水平與PLT呈負相關、與紅細胞壓積呈正相關，而男性患者不存在相關性；PLT減少風險與血清丙戊酸水平>80 μg·mL-1明顯相關，回顧分析顯示，隨著女性患者年齡的增加，PLT減少和紅細胞壓積增加。由此可見，對于血清丙戊酸濃度>80 μg·mL-1的女性患者，尤其是老年患者需密切監測全血細胞計數。

2.4丙戊酸鈉血液系統不良反應發生機制 丙戊酸引起血小板功能改變的機制尚不十分清楚，可能與血小板花生四烯酸級聯反應抑制有關。因為花生四烯酸級聯反應是調節血小板功能的重要因素之一，丙戊酸能夠抑制血小板環氧化酶通路和脂氧化酶通路，從而抑制血小板聚集因子血栓素A1(TXA2)的合成[5]。然而，相關研究[6]并未發現丙戊酸劑量或血藥濃度與血栓素合成受到抑制有關，故推測這可能是該藥的一種特異性反應，具體機制不明，可能與丙戊酸引起血小板膜磷脂改變或抑制血小板鈣離子內流有關。該研究還顯示，較小劑量丙戊酸即可抑制血小板花生四烯酸級聯反應產物血栓素的合成，導致血小板激活和聚集減少，故當丙戊酸與其他可以抑制血小板功能的藥物聯合應用時，可能會增加出血的危險。

臨床藥師在該患者的治療過程中，參與對血常規三系降低可能藥物原因的分析，與醫生共同制定了治療方案，有效緩解患者癥狀，在保證臨床合理用藥中發揮了一定作用。