抗流感病毒新藥
——巴洛沙韋瑪波西酯(Baloxavir marboxil)

陳本川

(抗病毒藥物湖北省重點實驗室，武漢 430205)

流行性感冒病毒(influenza virus)，簡稱流感病毒，屬正粘病毒科，有節段、單股負鏈RNA包膜病毒；分為甲、乙、丙三型。甲型流感病毒(influenza A virus ，IAV)最容易發生變異，其病毒顆粒外膜鑲嵌3種膜蛋白，分別為神經氨酸酶(NA)，又稱唾液酸酶、血凝素(HA)和M2蛋白。NA有10個亞型(N1～N10)，可催化唾液酸與糖蛋白之間糖苷鍵的水解，協助成熟病毒從宿主細胞芽出，感染新的細胞，并在流感病毒的生活周期中發揮重要的角色。血凝素HA有17個亞型(H1～H17)，在病毒與宿主細胞膜受體結合后，對新復制的子代病毒的釋放起重要作用。M2蛋白具有離子通道活性，可調節膜內pH值。經過NA和HA排列組合產生100多種IAV亞型。流感大流行是指IAV出現新亞型或原有的亞型重現引起的。流感甲型病毒的表面抗原經常發生細小變異，這種變異被稱為“飄變”(drift)，是病毒通過細小的變化偽裝自己，達到躲避人體免疫系統識別的目的。IAV “飄變”的結果是每年引發季節性流感的病原體，其毒株每年均不相同，世界衛生組織(WHO)專家組每年都提前預測下一年度春秋二季可能爆發流行的流感病毒株，要求世界各國預先準備生產復合疫苗，供民眾接種預防。IAV 的“移變”(shift)，指的是流感甲型病毒發生突變，導致一種新的病毒“亞型”出現。人體內幾乎無抵御這種新生病毒的抗體，“移變”的結果往往會導致流感的全球性大爆發。流感病毒通常依靠病毒蛋白某部分同人體中特定蛋白的結合侵入人體，通過這樣的結合，流感病毒能夠抑制人體本身對病毒感染的自然防御體系，為病毒在人體內復制鋪平道路。流感病毒主要通過空氣中的飛沫、易感者通過感染者之間的接觸或與被污染物品的接觸而傳播。一般秋冬季節是其高發期。人類流感主要是IAV和乙型流感病毒(influenza B virus，IBV)引起的。丙型流感病毒(influenza C virus，ICV)主要感染人類及豬、馬、牛、海豹和鯨等哺乳動物，只引發局部區域性流行。每年季節性流感流行涉及全球人口的5%～10%，引發重癥病例300～500萬例，死亡29～65萬例。老年、兒童、孕婦、HIV感染者及AIDS 患者和有哮喘、慢性心肺疾病史是發病和死亡的高危人群。Baloxavir marboxil英文縮稱為BXM，是Baloxavir的前體藥，為臨床使用制劑組分的名稱，暫譯名為巴洛沙韋瑪波西酯，其他譯名為巴羅薩韋瑪波酯或瑪巴洛沙韋，簡化譯名為巴洛沙韋酯，其有效活性成分Baloxavir，暫譯名為巴洛沙韋，其他譯名為巴羅薩韋。巴洛沙韋酯是近20年來首創的新作用機制的抗流感病毒新藥，由日本鹽野義(Shionogi)制藥株式會社首先研制，作用于流感病毒基因組轉錄所必需的聚合酶酸性蛋白的內切酶，亦稱為帽狀(CAP)依賴型核酸內切酶(cap-dependent endonuclease，CEN)抑制藥，用于治療IAV和IBV感染。巴洛沙韋酯的代號S-033188，英文化學名為({(12aR)-12-[(11S)-7，8-Difluoro-6，11-dihydrodibenzo[b，e]thiepin11-yl]-6，8- dioxo-3，4，6，8，12，12a-hexahydro-1H-[1，4]oxazino[3，4-c]pyrido[2，1-f][1，2，4]triazin-7-yl}oxy)methylmethyl carbonate。英文縮稱為BXM。中文化學名為({(12aR)-12-[(11S)-7，8-二氟-6，11-二氫二苯并[b，e]硫-11-基]-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氫-1H-[1，4]嗪[3，4-c]并吡啶[2，1-f ][1，2，4]三嗪-7-yl}氧代)甲基碳酸甲酯。有效成分巴洛沙韋的代號S-033447，英文化學名為(12aR)-12-[(11 S)-7，8-difluoro-6，11-dihydro- dibenzo[b，e]thiepin-11-yl]-7- hydroxy-3，4，12，12a-tetrahydro-1H-[1，4]oxazino[3，4-c]pyrido[2，1-f][1，2，4]triazine-6，8-dione。英文縮稱為BXA。中文化學名為(12aR)-12-[(11 S)-7，8-二氟-6，11-二氫二苯并 [b，e]硫-11-基]-7-羥基-3，4，12，12a-四氫1H-[1，4]嗪[3，4-c]并吡啶[2，1-f ][1，2，4]三嗪-6，8-二酮。日本厚生省新藥審批部門：日本醫藥品醫療器械綜合機構(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)于2015年11月給予鹽野義制藥公司巴洛沙韋酯單劑治療≥12歲、無并發癥的急性流感優先評審待遇，2018年2月予以加速許可，用于治療甲型和乙型流感，并于2018年2月23日批準上市，商品名為Xofluza?。2016年2月鹽野義制藥公司與瑞士羅氏制藥公司簽署合作協議，授予羅氏公司除日本和中國臺灣地區之外的全球開發與經營權，只保留在美國共同開發權。瑞士羅氏制藥集團公司屬下的基因泰克(Genentech)制藥公司于2018年6月26日獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)優先審評資格，并于2018年10月24日獲準上市，商品名為Xofluza?[1-4]。

1 非臨床藥理毒理學

1.1致畸、致突變 尚未對巴洛沙韋酯及其活性代謝物巴洛沙韋進行致癌性研究。巴洛沙韋酯及其活性代謝物巴洛沙韋在體內外試驗均無基因毒性，體外在哺乳動物細胞培養內對鼠傷寒沙門桿菌和大腸埃希菌突變試驗及嚙齒動物的微核試驗均為陰性[1-4]。

1.2對生殖能力的影響 對大鼠進行生育力和早期胚胎發育的研究，給予雌大鼠在交配前2周和交配期間直至妊娠第7天及雄大鼠在交配前4周和交配全過程，分別喂飼巴洛沙韋酯 20，200或1 000 mg·kg-1·d-1，雌、雄大鼠對任何劑量組均不影響生育力，交配行為或早期胚胎發育，大鼠全身藥物接觸量，按血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)估算，相當于人用最大推薦劑量(maximum recommended human dose，MRHD)的5倍。對孕大鼠在產前和產后的研究，給大鼠妊娠6 d至產后哺乳期20 d喂飼20，200或1000 mg·kg-1·d-1，母鼠接觸藥物的AUC約為MRHD的5倍，對子代的發育無影響。給孕兔喂飼巴洛沙韋酯1000 mg·kg-1·d-1，此劑量對母兔屬有毒劑量，胎仔的骨骼發生改變，19只孕兔有2只流產。而給予100 mg·kg-1·d-1，按全身接觸藥物的AUC估算，約為MRHD的7倍，母兔和胚胎無不良反應[1-4]。

2 臨床藥理毒理學

2.1作用機制 巴洛沙韋酯是前體藥物，進入體內水解為活性物質巴洛沙韋，發揮抗流感病毒的活性。巴洛沙韋對流感病毒聚合酶酸性(polymerase acidic，PA)蛋白內切酶有抑制作用，內切酶是流感病毒RNA聚合酶復合物中特異性的病毒酶，也是病毒基因轉錄，抑制病毒復制所必需的酶。巴洛沙韋對IAV PA內切酶抑制50%濃度(IC50)為1.4～3.1 nmol·L-1(n=4)，抑制IBV為4.5～8.9 nnmol·L-1。病毒PA蛋白有氨基酸取代，對巴洛沙韋的敏感性也降低[1-4]。

2.2藥效學

2.2.1抗病毒活性 在MDCK細胞培養內，空斑減少試驗測定巴洛沙韋對IAV和IBV試驗株和臨床分離株的抗病毒活性：抑制甲型流感亞型A/H1N1株的中位50%有效濃度(EC50)為0.73 nmol·L-1(n=19)，范圍為0.20～1.85 nmol·L-1；A/H3N2株為0.68 nmol·L-1(n=19)，范圍為0.35～1.87 nmol·L-1；乙型流感病毒株為5.28 nmol·L-1(n=21)，范圍為3.33～13.00 nmol·L-1。在MDCK細胞培養內病毒滴度降低試驗，抑制禽流感病毒亞型A/H5N1株和A/H7N9株90%有效濃度(EC90)分別為1.64和0.80 nmol·L-1。細胞培養液的抗病毒活性與人體臨床治療的療效之間的關系尚未確定。小鼠接種IAV或IBV臨床分離株或實驗株，包括對巴洛沙韋耐藥株及H5N1和H7N9亞型，單日給予巴洛沙韋5～50 mg·kg-1，一天2次，與臨床推薦的相等劑量的奧司他韋5 mg·kg-1，一天2次，喂飼5 d，在改善死亡率有可比性。小鼠模型的延遲治療也證實巴洛沙韋的有效性，小鼠接種致死劑量的IAV病毒株后，延遲24～96 h，給予巴洛沙韋或巴洛沙韋與奧司他韋聯用，與單用奧司他韋比較，明顯改善死亡率[1-4]。

2.2.2病毒的耐藥性 在細胞培養液中遴選對巴洛沙韋敏感性降低的IAV耐藥毒株是通過增加巴洛沙韋濃度并連續傳代獲得。IAV對巴洛沙韋敏感性降低在病毒RNA聚合酶復合物的PA蛋白質都出現氨基酸取代，如A/H1N1的I38T取代和A/H3N2的E199G取代。臨床試驗研究中觀察到在治療過程中出現的IAV和IBV耐藥株，其氨基酸取代的位置與細胞培養液中篩選耐藥毒株相關，如IAV A/H1N1株的E23K/R和I38F/T取代；A/H3N2株的E23G/K、A37T、I38M/T和E199G取代和IBV的I38T取代。2項臨床試驗出現對巴洛沙韋敏感性降低的相關氨基酸取代發生率分別為為2.7%(5/182)和10.5%(39/370)。而在臨床試驗于治療前從呼吸道提取的病毒樣品并無發現任何使巴洛沙韋敏感性降低與治療相關的氨基酸取代[1-4]。

2.2.3交叉耐藥性 巴洛沙韋與神經氨酸(NA)抑制藥或與M2通道抑制藥，如金剛烷胺，預計不會發生交叉耐藥性，因其作用靶點不同。巴洛沙韋對NA抑制藥產生耐藥的病毒株，包括帶有NA抑制藥的氨基酸取代，如H275Y取代的甲型流感病毒株A/H1N1，E119V取代的A/H5N及R292K取代的A/H3N2病毒株和D198E取代的A/H3N病毒株及乙型流感耐藥的病毒株仍有抑制活性。NA抑制藥奧司他韋(oseltamivir)對于使巴洛沙韋降低敏感性的病毒株，如帶有PA的E23K或I38F/T取代、E23G/K、A37T、I38M/T或E199G取代的A/H3N2病毒株和I38T取代的乙型流感病毒株也有活性。流感病毒在PA帶有氨基酸取代能降低巴洛沙韋敏感性，也同樣使NA抑制藥和M2通道抑制藥出現與耐藥相關的氨基酸取代。對病毒表型交叉抗性評估與臨床的相關性尚未確定。

2.2.4心臟電生理學 預期接觸兩倍臨床推薦劑量，巴洛沙韋酯不延長QTc間期，服用推薦劑量，巴洛沙韋的接觸量與療效的關系，對癥狀的緩解時間不發生變化。

2.3藥動學 巴洛沙韋酯是前體藥，口服巴洛沙韋酯后，幾乎全部轉化為活性代謝物巴洛沙韋。Ⅲ期臨床試驗，體質量<80 kg，口服巴洛沙韋酯40 mg，達到最大血藥濃度峰值(Cmax)和AUC0-inf的均值與變異系數(CV)分別為96.4 ng·mL-1(45.9%)和6160 ng·h-1·mL-1；體質量≥80 kg，Cmax和AUC0-inf的均值與CV分別為107 ng·mL(47.2%)和8009 ·h-1·mL-1(42.4%)[1-4]。

2.3.1吸收 健康受試者空腹單次服巴洛沙韋酯40 mg，迅速水解為活性代謝物巴沙洛韋，血中巴洛沙韋酯的藥物濃度低于檢測限量，而巴沙洛韋達到Cmax的時間(tmax)均值為4 h。成人健康受試者口服巴洛沙韋酯劑量在6～80 mg范圍內，巴沙洛韋的全身接觸量，包括Cmax和AUC，與服藥劑量呈正相關。進食普通餐，1672～2090 kJ(1 kJ=0.24 kcal)，其中，627 kJ來自脂肪，與空腹比較，使Cmax降低48%，AUC0-inf降低36%。治療用藥的服法并未特別推薦與食物同服。

2.3.2分布 巴沙洛韋與人血清白蛋白的結合率為92.9%～93.9%，血細胞與血的比值為48.5%～54.4%，表觀分布容積(V/F)幾何均值與CV為1180 L(20.8%)。

2.3.3消除 主要消除途徑是通過代謝，清除率(CL/F)的幾何均值與CV為10.3 L·h-1(22.5%)；表觀終末端消除半衰期(t1/2)幾何均值與CV為79.1 h(22.4%)。

2.3.4代謝 巴洛沙韋主要經UGT1A3代謝為葡萄糖醛酸結合物，再經CYP3A4代謝，生成亞砜類代謝產物。體外研究表明，巴洛沙韋酯及其活性代謝物巴洛沙韋都是P-糖蛋白(P-gp)底物，巴洛沙韋酯是P-gp，CY2B6、CYP2C8和CYP3A弱抑制藥，巴洛沙韋是P-gp和乳腺癌受體的弱抑制藥，這些相互作用預計不具有臨床相關性。

2.3.5排泄 巴洛沙韋主要通過膽汁排泄消除。健康受試者單次口服14C放射性標記的巴洛沙韋酯40 mg，從尿回收總放射性劑量的14.7%，3.3%為14C放射性標記的巴洛沙韋；從糞便回收總放射性劑量的80.1%。

2.3.6特殊人群的藥動學 年齡與性別對巴洛沙韋藥動學的差別無臨床意義。腎損傷患者：肌酐清除率(CrCl)≥50 mL·min-1的腎損傷患者尚未確定巴洛沙韋藥動學參數對臨床上有意義的影響；尚未對嚴重腎功能損傷患者進行巴洛沙韋酯及其活性代謝物藥動學評估。肝損傷患者：臨床試驗對中度肝損傷活性(Child-Pugh B級)與肝功能正常者比較，巴洛沙韋的藥動學參數無臨床意義的差別，尚未對嚴重肝損傷患者進行藥動學評估。體質量對巴洛沙韋的藥動學參數有明顯影響，體質量增加，對巴洛沙韋的接觸量減少，而根據體質量推薦臨床用藥劑量，各體質量組之間對藥物的接觸量無明顯差異。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 ①在美國開展的臨床試驗：日本鹽野義和瑞士羅氏制藥公司計劃在美國開展5項Ⅲ期臨床試驗，共納入4010例。在FDA批準上市之際，已完成2項試驗，共3620例，其他3項預計2020年6月19日全部完成。②在日本的臨床試驗：日本鹽野義制藥公司開展14項臨床試驗，納入1789 例健康受試者、甲型或乙型流感患者，其中，Ⅰ期臨床11項，137例；Ⅱ期臨床2項588；Ⅲ期臨床1項，1064例。在日本醫藥品醫療器械綜合機構批準上市之際，已完成在日本的全部臨床試驗[2，4-7]。

3.1.1臨床實驗入選標準 ①患者能理解研究、遵守所有研究程序并愿意在篩查前簽署書面知情同意書。②青少年患者，應根據當地要求獲得知情同意并自愿參與臨床試驗。③在簽署知情同意書時，年齡12～64歲的男性或女性患者，并通過以下方式確診為流感病毒感染：發病時或服用退熱藥后>4 h，檢查腋窩發熱≥38 ℃；至少有一種與流感相關的中度、嚴重或更嚴重的全身癥狀，如頭痛、發熱或發冷、肌肉或關節疼痛或疲勞以及至少有一種與流感相關的中度或更嚴重的呼吸道癥狀，如咳嗽、喉嚨痛或鼻塞。④疾病癥狀發作和給藥前檢查的時間間隔為≤48 h。癥狀的發作定義為：體溫首次升高比正常體溫≥1 ℃的時間及患者經歷≥1種與流感相關呼吸癥狀的時間。⑤有生育潛能的婦女同意在服首劑研究藥物后使用高效避孕方法3個月[2，4-7]。

3.1.2臨床實驗排除標準 ①患有嚴重流感病毒感染需住院治療的患者。②年齡≥20歲，且對奧司他韋(達菲?)過敏的患者。③患有以下風險因素的患者：孕婦或產后2周內的婦女；居住在老人福利院或療養院里有長期護理設施的患者；患有慢性呼吸道疾病，包括支氣管哮喘；有神經和神經發育障礙，包括腦部、脊髓、周圍神經和肌肉疾病，如腦癱、癲、腦卒中、智力殘疾、中至重度發育遲緩、肌營養不良或脊髓損傷者；有心臟病，如先天性心臟病、充血性心力衰竭或冠狀動脈疾病者，而高血壓，無任何其他心臟相關癥狀除外；血液疾病，如鐮狀細胞病；內分泌失調，包括糖尿病；腎臟疾病；肝臟疾病；代謝紊亂；免疫系統受損，包括接受免疫抑制藥治療的患者或患有癌癥及人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者；病態肥胖，體質量指數(BMI)≥40 kg·(m2)-1者。④患者體質量<40 kg。⑤無法吞服片劑或膠囊的患者。⑥篩查前曾接受過巴沙洛韋酯治療的患者或在篩查前30 d內接觸過研究藥物的患者。⑦篩查時進行母乳喂養或妊娠試驗陽性的婦女。月經已停止≥2年，通過促卵泡激素試驗確認絕經后女性或經子宮切除術，雙側卵巢切除術或輸卵管結扎手術治療的婦女不需要妊娠試驗。⑧篩查時同時患有細菌或病毒感染，需要全身抗菌或抗病毒治療。⑨篩查前30 d內接受過帕拉米韋(peramivir octanoate)、拉尼米韋辛酸酯(laninamivir)、奧司他韋、扎那米韋(zanamivir)、金剛乙胺、烏米芬韋(umifenovir，即鹽酸阿比朵爾)，或金剛烷胺治療的患者。⑩1年前為治療病毒性疾病接受過研究性單抗治療。患有嚴重潛在疾病的患者。患者CrCl≤60 mL·min-1。研究者認為患者不可能遵守所需研究隨訪、自我評估和干預措施[2-7]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 癥狀緩解時間，時限為從第1天預處理(基線)至第14天。癥狀緩解時間的定義為開始治療至流感癥狀緩解的時間間隔。流感癥狀緩解定義為對患者所有7種流感癥狀，如：咳嗽、喉嚨痛、頭痛、鼻塞、發熱或寒戰、肌肉或關節疼痛和疲勞等進行評估。通過患者在每個預定的時間點是否緩解進行評估[2，4-7]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ①每個時間點患者流感病毒滴度的百分率，時限為第1天，第2天，第3天，第5天和第9天。病毒滴度百分率的定義為病毒效價測定不低于的定量下限。②經逆轉錄-聚合酶鏈反應(reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR)檢測，患者在每個時間點病毒呈陽性的百分率，時限為第1天，第2天，第3天，第5天和第9天。RT-PCR檢測流感病毒陽性的定義為患者有可檢測病毒核糖核酸(RNA)。③每個時間點患者的病毒滴度及RNA與基線比較的變化值，時限為從第1天預處理至第2天，第3天，第5天和第9天，病毒滴度用組織培養液測定，病毒RNA經RT-PCR測量。④根據病毒滴度或病毒RNA與基線比較調整AUC，時限為第1～第9天，病毒滴度或病毒RNA與基線比較的變化調整AUC的方法為用梯形計算AUC值。⑤病毒滴度或RNA確定已停止脫落的時間，時限為第1天～第9天，其定義為開始治療至病毒滴度或病毒RNA首次低于定量限(below the limit of quantification，BLQ)的時間。⑥每個時間點，患者癥狀緩解的百分比，時限為第2天，第3天，第4天，第5天，第6天，第9天和第15天。⑦患者緩解4種全身癥狀及3種呼吸道癥狀的時間，時限為開始治療至第14天，緩解4種全身癥狀為頭痛、發熱或寒戰、肌肉或關節疼痛和疲勞，3種呼吸癥狀為咳嗽、喉嚨痛和鼻塞。⑧每個時間點癥狀綜合評分與基線比的變化，時限為從第1天預處理至第2～第9天早晚，第10～第14天晚上，評估患者有關7種流感癥狀為：咳嗽，喉嚨痛，頭痛，鼻充血，發熱或寒戰，肌肉或關節疼痛和疲勞等的總分中的變化。⑨患者發熱的時間，時限為開始治療至第14天，發熱定義為患者自測腋窩溫度>37 ℃的時間。⑩患者每個時間點正常溫度及體溫變化的百分比，時限為從第1～第3天的早、中、晚和就寢時間，第4～第14天的早和晚，正常溫度及體溫變化的定義為研究開始后腋窩溫度降至≤37 ℃。病毒滴度及RNA停止病毒脫落的時間，時限為第1～第9天，定義為開始治療至第一次培養液中檢測病毒滴度或經RT-PCR測定，低于定量限(BLQ)的時間間隔。每個時間點癥狀緩解患者的百分比，時限為第2天，第3天，第4天，第5天，第6天，第9天和第15天。每個時間點復合癥狀評分從基線變化，時限為第1天預處理至第2～第9天早晚，第10～第14天晚上。患者發生流感相關并發癥的百分比，時限為開始治療至第14天，流感相關并發癥的定義為住院、死亡、鼻竇炎、中耳炎、支氣管炎和放射學證實的肺炎等不良事件。患者發生不良事件(AEs)的例數，時限為治療的第1～第22天或至第22天的前后3 d[2，4-7]。

3.2臨床試驗一 代號T0821是一項在日本進行的安慰藥對照、隨機雙盲、平行試驗，探索用藥劑量的Ⅱ期臨床試驗，納入400例身體健康罹患急性、無并發癥的季節性流感患者，隨機分為巴沙洛韋酯10 mg(n=100，簡稱A組)、20 mg(n=100，簡稱B組)、40 mg(n=100，簡稱C組)和安慰藥(n=100)，每組單次服一劑。所有患者的年齡為20～64歲，平均年齡38歲，男性占62.0%，感染流感病毒株為甲型A/H1N1株，占66.8%，乙型流感為22.8%和甲型A/H3N2株為9.0%；經72 h觀察，包括意向治療人群在內，可供評價的流感持續時間總病例數為394例。甲型A/H1N1株，A組(n=13)，中位時間為66.0 h，95%CI=(45.9，65.6) h；B組(n=5)為65.8 h，95%CI=(21.3，188.5) h；C組(n=12)，45.4 h，95%CI=(23.5，113.4) h；對照組(n=6)為100.6 h，95%CI=(64.9，89.9) h。甲型A/ H3N2株，A組(n=13)，中位時間為66.0 h，95%CI=(28.1，83.5) h；B組(n=5)為65.8 h，95%CI=(21.3，188.5) h；C組(n=12)，45.4 h，95%CI=(23.5，113.4) h；對照組(n=6)為100.0 h，95%CI=(18.9，113.1) h。乙型流感，A組(n=21)，中位時間為63.3 h，95%CI=(44.5，82.3) h；B組(n=23)為65.4 h，95%CI=(46.4，73.2) h；C組(n=24)，63.3 h，95%CI=(43.3，69.8) h；對照組(n=23)為83.1 h，95%CI=(58.1，92.8) h。試驗結果表明巴沙洛韋酯對于流感疾病發展有緩解的趨勢，3個劑量組縮短流感癥狀的中位時間均值為23.4 h，比安慰藥組的28.2 h，縮短4.8 h(P<0.05)。24例感染乙型流感，接受巴沙洛韋酯40 mg治療，流感癥狀緩解中位時間為 63.3 h，95%CI=(43.3，69.8) h，而安慰藥組為83.1 h，95%CI=(58.1，92.8) h，兩組的差異為19.8 h，盡管病例較少，但差異有統計學意義[4，7]。

3.3臨床試驗二 代號CAPSTONE-1，臨床編號NCT02954354是一項在日本和美國進行的多中心、隨機雙盲、安慰藥和陽性藥對照，比較身體健康的≥12歲的青少年和成人罹患急性季節性流感，無并發癥患者的Ⅲ期臨床試驗。招募1585例，經篩查，其中，1064例為流感病毒陽性，隨機分為巴沙洛韋酯組(n=456，簡稱A組)、陽性藥奧司他韋組(n=377，簡稱B組)和安慰藥組(n=231，簡稱C組)。A組按體質量< 80 kg單劑口服巴沙洛韋酯40 mg，≥80 kg服80 mg，B組服奧司他韋75 mg，一天2次，連續5 d，C組單劑服一次[4，7]。

3.3.1患者基線特征 按A組(n=456)、B組(n=377)和C組(n=231)順次列舉：年齡分別為32.0(12～64)歲，35.0(20～64)歲和33.0(12～64)歲；體質量均值(kg)為65.4±15.1，68.5±16.3和67.9±15.6；體質量<80 kg為82.7%(377)，81.2%(306)和82.3%(190)；體質量指數為23.6±4.6，24.4±5.0和24.3±5.1；男性為50.9%(232)，57.8%(218)和51.9%(120)；目前吸煙者為20.6%(94)，27.3%(103)和24.2%(56)；綜合癥狀評分為13.2±3.2，13.2±3.1和13.5±3.3；體溫為(38.5±0.5)，(38.5±0.5)和(38.4±0.5)°C；癥狀發作起始時間0～12 h為13.2%(60)，10.9%(41)和14.7%(34)；>12～24 h為39.0(178)，43.2%(163)和37.7%(87)；>24～36 h為30.5%(139)，24.9%(94)和 29.0%(67)；>36～48 h為17.3%(79)，21.0%(79)和18.6%(43)。經RT-PCR測定流感病毒類型或亞型分別為09甲型(H1N1)為1.5%(7)，0.5%(2)和3.0%(7)； 甲型(H3N2)為86.2%(393)，88.1%(332)和84.8%(196)；乙型為8.3%(38)，9.0%(34)和8.7%(20)；混合感染為1.8%(8)，1.6%(6)和1.3%(3)；不確定A亞型為2.2%(10)，0.8%(3)和2.2%(5)。流感病毒載荷(log1050%組織培養感染劑量(50% Tissue culture infective dose，TCID50·mL-1)為5.79±1.87，5.94±1.69和5.56±1.89；接種流感疫苗為23.7%(108)，26.0%(98)和23.8%(55)[4，7]。

3.3.2臨床與病毒學療效 流感癥狀緩解中位時間A組包括意向治療人群為53.7 h，C組為80.2 h，兩者比較，縮短26.5 h，95%CI=(17.8，35.8) h(P<0.01)；意向治療人群，流感癥狀緩解中位時間A組為65.4 h，C組為88.6 h，縮短23.2 h，95%CI=(34.2，14.0) h(P<0.01)。青少年患者兩組比較，流感癥狀緩解中位時間縮短38.6(P<0.01)；成人患者縮短25.6 h(P<0.01)。在流感癥狀出現后24 h內進行治療，A組與C組的中位緩解時間相差32.8 h(P<0.01)；若延緩治療，兩組中位緩解時間縮短為13.2 h(P<0.01)；在日本進行的臨床試驗，接受安慰藥治療組癥狀緩解縮短中位時間為77.7 h，而美國的試驗縮短中位時間為117.9 h，但與比沙洛韋酸組比較，結果相似，日本試驗中位緩解時間為31.3 h，美國為30.6 h。A組緩解流感癥狀的中位時間為53.8 h，B組為53.8 h，兩組結果差異無統計學意義。對發熱癥狀緩解的中位時間，A組為24.5 h，C組為42.0 h(P<0.01)。恢復至正常健康狀態，A組的中位時間為129.2 h，C組為168.8 h，(P=0.06)，差異無統計學意義。3個治療組都無死亡病例，奧司他韋組有1例需住院治療。并發癥需抗菌藥治療的發病率較低，A組3.5%，B組2.4%，C組為4.3%[4，7]。

4 不良反應

4.1臨床試驗發生不良反應概況 兩項隨機、雙盲臨床試驗在2個不同流感季節評價身體健康罹患急性無并發癥的流感患者對巴沙洛韋酯的安全性和有效性。臨床試驗一是在日本進行的Ⅱ期臨床臨床試驗，納入400例，探索適宜的治療劑量，分為巴沙洛韋酯10，20，40 mg和安慰藥等4個試驗組。臨床試驗二是在日本和美國進行隨機。雙盲安慰藥和陽性藥對照Ⅲ期臨床試驗，納入流感病毒陽性患者1064例，分為巴沙洛韋酯組、奧司他韋陽性藥對照組和安慰藥對照組進行試驗。兩項臨床試驗累計納入患者1464例，因試驗條件各異，只能按各批試驗單獨統計不良反應[2，4-7]。

4.2試驗一 探索用藥劑量的Ⅱ期臨床試驗，可評價不良反應的病例數為400例，分別為A組(n=100)服巴沙洛韋酯10 mg，B組(n=100)服巴沙洛韋酯20 mg、C組(n=100)服巴沙洛韋酯40 mg和安慰藥(n=100)。發生≥2%不良反應順次列舉如下：實驗室檢測異常分別為23.0%(23)，26.0%(26)，29.0%(29)和29.0%(29)；所有不良反應分別為9.0%(9)，7.0%(7)，6.0%(6)和10.0%(10)；頭痛為0%，0%，0%和1.0%(1)；腹瀉為0%，1.0%(1)，0%和2.0%(2)；ALT升高為2.0%(2)，0%，2.0%(2)和2.0%(2)；肝功能檢查異常為1.0%(1)，2.0%(2)，0%和2.0%(2)；口腔炎為1.0%(1)，1.0%(1)，0%和0%；AST升高為2.0%(2)，0%，1.0%(1)和1.0%(1)；白細胞計數下降為3.0%(3)，0%，0%和0%；血膽紅素增加為1.0%(1)，1.0%(1)，0%和0%；血小板增多為0%，1.0%(1)，1.0%(1)和2.0%(2)；皮疹為0%，0%，0%和2.0%(2)；γ-GTP升高為0%，0%，0%和2.0%(2)。

4.3試驗二 在日本和美國進行的多中心、隨機雙盲、安慰藥和陽性藥對照試驗，可評價不良反應1432例，其中，A組為服巴沙洛韋酯(n=610)，B組為安慰藥(n=309)，C組為服奧司他韋(n=513)。依次按各組發生任何級別和3～4級不良反應順次列舉如下：任何不良事件分別為20.7%(126)，1.0%(6)；24.6%(76)，1.3%(4)和24.8%(127)，0.2%(1)。≥1%不良反應。腹瀉為3.0%(18)，0.2%(1)；4.5%(14)，0.3%(1)和2.1%(11)，0%。支氣管炎為2.6%(16)，0%；5.5%(17)，0.3%(1)和3.5%(18)，0%。鼻咽炎為1.5%(9)，0%；0.6%(2)，0%和0.8%(4)，0%。惡心為1.3%(8)，0.2%(1)；1.3%(4)，0.3%(1)和3.1%(16)，0%。鼻竇炎為1.1%(7)，0%；2.6%(8)，0.3%(1)和1.0%(5)，0%。ALT升高為1.0%(6)，0%；1.3%(4)，0%和1.4%(7)，0%。頭痛為0.8%(5)，0.2%(1)；1.0%(3)，0%；0.8%(4)，0%。嘔吐為0.8%(5)，0.2%(1)；0.6%(2)，0%和1.2%(6)，0%。眩暈為0.5%(3)，0%；1.3%(4)，0%和0.2%(1)，0%。白細胞減少癥為0%，0%；1.0%(3)，0%和0.2%(1)，0%。便秘為0%，0%；1.0%(3)，0%；0%，0%。與治療有關的不良反應為4.4%(27)，0.3%(2)；3.9%(12)，0.3%(1)和8.4%(43)，0%。≥1%治療有關的不良反應分別為腹瀉為1.8%(11)，0.2%(1)；1.3%(4)，0%和1.4%(7)，0%。惡心為0.3%(2)，0.2%(1)；0.6%(2)，0.3%(1)和1.6%(8)，0%。嚴重不良反應為0.3%(2)，0.3%(2)；0%，0%；0%，0%。因不良反應而停藥為0.3%(2)，0%；0.3%(1)，0.3%(1)；0.4%(2)，0%，0%(2)[4，7]。

5 適應證

巴洛沙韋酯適用于≥12歲、罹患急性無并發癥流感，在癥狀出現不超過48 h的患者。應注意用藥的局限性：流感病毒隨時間變化，并存在病毒類型和亞型等因素，一旦出現病毒的耐藥性和病毒的致病力變化，可能會削弱抗病毒藥的臨床療效，在決定是否服用巴沙洛韋酯時，應考慮當地流行的病毒株對藥物敏感性的可用信息[4，5]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規格 劑型為薄膜包衣片，有2種規格，日本每片含有效成分巴洛沙韋酯10及20 mg；美國每片含有效成分巴洛沙韋酯20及40 mg[4-5]。

6.2推薦劑量與用法 對體質量為40～<80 kg的青少年，單次劑量服40 mg；體質量≥80 kg的成人，單次劑量服80 mg。禁用于對巴洛沙韋及其輔料過敏者服用[4-5]。

7 用藥注意事項與警示

7.1細菌感染的風險 尚無證據表明巴洛沙韋酯會引起除病毒之外的任何病原體所引起的疾病。嚴重細菌感染可能開始出現流感樣癥狀，可能與流感病毒共存，或作為流感的并發癥發生。巴沙洛韋酯無預防細菌并發癥的功效，臨床醫生應警惕潛在的繼發性細菌感染并對其進行適當治療[4-5]。

7.2同時感染甲型流感和乙型流感的用藥 此類患者經常發生，給予抗流感病毒藥巴沙洛韋酯應予以慎重處理，密切監控病情的發展，嚴防意外不良事件發生。

7.3孕婦用藥 尚無妊娠婦女服用巴沙洛韋酯發生不良反應相關風險性的可用的數據。妊娠期間感染流感病毒對孕婦和胎兒都有較大的風險性，可能會導致妊娠或胎兒的副作用，包括孕產婦死亡、死產、出生缺陷、早產、出生嬰兒體質量降低和胎齡縮小。

7.4哺乳期婦女用藥 尚無巴洛沙韋酯存在于人乳汁中以及影響喂養嬰兒或乳汁產生的證據。在哺乳大鼠的乳汁中有巴沙洛韋酯及其相關代謝物。哺乳喂養嬰兒對嬰兒的健康和發育的需要應該與母親臨床治療及巴沙洛韋酯潛在的任何不良反應一起考慮。動物實驗表明，孕大鼠在產后哺乳11 d喂飼巴沙洛韋酯1 mg·kg-1，2 h后，母鼠乳汁中藥物濃度峰值約血漿藥物濃度的11倍。用最大劑量喂飼幼崽，不影響其生長和發育。母鼠全身接觸藥物的劑量約為5倍MRHD。

7.5兒科用藥 已對≥12歲，體質量為≥40 kg兒科流感患者的安全性和有效性進行評估。而<12歲的兒童尚未評估其安全性和有效性。在Ⅲ期臨床試驗，納入118例青少年患者，80例隨機接受巴沙洛韋酯，38例接受安慰藥，用藥組癥狀緩解中位時間為54 h，安慰藥組為93 h，不良反應報告與成人相似。

7.6老年患者用藥 目前的臨床試驗研究尚未包括年齡≥65歲的患者測定是否與年輕患者的療效差異。

8 知識產權狀態與國內外研究進展

巴沙洛韋酯最先在日本上市，該國無品種排他性保護期的優惠規定；在美國非首次上市的新品種，不享受排他性保護期的優惠政策。研發公司申請巴沙洛韋瑪波西酯(Baloxavir marboxil)品種美國專利US8987441和US9758515于2031年9月25日期滿，日本專利JP5553393和JP5777077于2031年9月21日期滿。相應中國專利CN103228653于2031年9月21日期滿。活性成分巴沙洛韋(Baloxavir)品種及制備工藝7份美國專利US8927710，US8865907，US9260453，US9469638，US9469638，US9505783，US9815835均已授權，專利期至2031年5月5日期滿；日本專利JP5737691和JP6004552于2030年6月14日期滿。相應中國專利CN102482219，CN102803260，CN104151234，CN10423-0795和CN105037259也已授權，專利期至2030年3月26日期滿。筆者尚未查閱到開發公司向國家藥品監督管理局申請進口注冊證及國內藥企仿制該品種的信息。有個別藥企已申請巴沙洛韋酯制備工藝專利，尚在實審中。