PIV和AAPR對非小細(xì)胞肺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后評估價值

靳 爽，李 坤，陳泓潤，張中冕

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450014)

肺癌是危害國民健康最常見的實體瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占80%以上[1]。NSCLC 初期起病隱匿，臨床表現(xiàn)不明顯，確診時常已處于晚期，且20%~65%的患者會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移通常預(yù)示著更高的死亡風(fēng)險，大多數(shù)在數(shù)月內(nèi)死亡[2]。近年來，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的個體化治療研究越來越深入，識別預(yù)測NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的因素將很大程度上有助于評估預(yù)后分層及制定個體化治療方案。最近的研究強調(diào)了全身炎癥標(biāo)記物的重要作用， 如系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(systemic immune inflammatory index，SII)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)，它們可以預(yù)測部分惡性腫瘤的預(yù)后[3]。泛免疫-炎癥指數(shù)(pan-immuneinflammation value，PIV)較 SII、NLR 等更能體現(xiàn)宿主免疫和炎癥之間的平衡狀態(tài)。PIV 已被證實是一種新型炎癥相關(guān)指數(shù)[4]，在包括結(jié)直腸癌[5]、胰腺癌[6]、前列腺癌[7]、乳腺癌[8]、黑色素瘤[9]等在內(nèi)的多種惡性腫瘤中，高水平PIV與預(yù)后不良有較大關(guān)系。白蛋白-堿性磷酸酶比值(albumin to alkaline phosphatase ratio，AAPR)與炎癥、免疫、營養(yǎng)關(guān)系緊密，已有研究證實AAPR 與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[10]、肝癌[11]、食管癌[12]、腎細(xì)胞癌[13]等的預(yù)后有密切關(guān)系。目前，研究評估PIV、AAPR 對NSCLC 伴腦轉(zhuǎn)移患者潛在的預(yù)后價值還未見報道。因此，本研究擬對PIV、AAPR 在NSCLC 伴腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的價值進(jìn)行評估。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年12月—2022年4月在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院初診的102 例NSCLC 伴腦轉(zhuǎn)移患者的病例資料。收集患者的一般資料，包括性別、年齡、吸煙史、病理類型、ECOG 評分、腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目、其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、治療過程中頭顱放療等情況。收集患者基線實驗室指標(biāo)，包括血常規(guī)及肝功能，納入標(biāo)準(zhǔn)為：①病理診斷為NSCLC；②腦轉(zhuǎn)移和NSCLC 被同時診斷；③年齡≥18 歲；④具有可用的臨床、實驗室、成像和隨訪信息；⑤確診之前，未行任何抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①炎癥或感染性疾病；②血液學(xué)或自身免疫性疾病的陽性病史；③合并有其他惡性腫瘤；④腦轉(zhuǎn)移和NSCLC未同時診斷。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批文號2022348)。

1.2 計算PIV、AAPR及其他炎癥指標(biāo)

指標(biāo)包括：白細(xì)胞(white blood cell，W)計數(shù)、中性粒細(xì)胞(neutrophil，N)計數(shù)、血小板(platelet，P)計數(shù)、淋巴細(xì)胞(lymphocyte，L)計數(shù)、單核細(xì)胞(monocyte，M)計數(shù)、白蛋白(albumin，ALB)水平、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)等。PIV=N×P×M/L，AAPR=ALB/ALP，SII=P×N/L，NLR=N/L，dNLR=N/(W-N)，PLR=P/L，LMR=L/M。

1.3 隨訪時間

采用查閱病房、門診病例結(jié)合電話隨訪的方式，截至2022 年4 月30 日，隨訪的中位時間為15 個月(2~62 個月)，失訪患者的數(shù)據(jù)刪失。總生存時間(overall survival，OS)是指從首次確診NSCLC 腦轉(zhuǎn)移后開始，直至其死亡或最后一次隨訪時間。

1.4 統(tǒng)計方法

通過X-tile 3.6.1 軟件對PIV、AAPR 及其他炎癥指標(biāo)進(jìn)行截斷值的確定，根據(jù)截斷值將PIV、AAPR等分為高(≥截斷值)、低(<截斷值)兩組，分類變量采用頻數(shù)和百分比表示，連續(xù)性變量采用中位數(shù)表示。應(yīng)用SPSS 25.0軟件χ2檢驗或Fisher 確切概率法進(jìn)行組間差異比較，使用Cox分析對患者OS相關(guān)的影響因素進(jìn)行了一次單變量分析，應(yīng)用Schoenfeld 殘差法驗證各自變量是否符合等比例風(fēng)險假定，在多變量Cox 比例風(fēng)險模型中再次分析與預(yù)后危險相關(guān)的協(xié)變量(P<0.2)，以評價其與生存率之間的獨立相關(guān)性。從而確定一般資料、PIV、AAPR 及其他炎癥相關(guān)指標(biāo)中與OS 相關(guān)的因素，采用R4.1.3軟件繪制生存曲線。

2 結(jié) 果

2.1 PIV、AAPR及其他炎癥相關(guān)指標(biāo)的臨界值

NSCLC 伴腦轉(zhuǎn)移患者白細(xì)胞計數(shù)為(3.43~9.90)×109個/L，中位數(shù)6.61×109個/L；中性粒細(xì)胞計數(shù)為(1.77~6.80)×109個/L，中位數(shù)為4.53×109個/L；淋巴細(xì)胞計數(shù)為(0.35~3.49)×109個/L，中位數(shù)為1.42×109個/L；單核細(xì)胞計數(shù)為(0.03~1.14)×109個/L，中位數(shù)為0.33×109個/L；血小板計數(shù)為(9.3~58.3)×1010個/L，中位數(shù)為2.5×1011個/L；白蛋白水平為(26.9~66.9) g/L，中位數(shù)為41.55 g/L；堿性磷酸酶水平(42~567) U/L，中位數(shù)為88.5 U/L。

截至2022 年4 月30 日，隨訪時間為2~62 個月，利 用 X-tile 軟 件 確 定 了 PIV、 AAPR、 SII、 NLR、dNLR、PLR、LMR 的最佳截斷值分別為221.9、0.6、1 039.4、5.2、4.0、223.7、4.5，PIV 及 AAPR 截斷值見圖1。102 例患者的基本資料及PIV、AAPR 等其他炎癥相關(guān)指標(biāo)的統(tǒng)計結(jié)果見表1。

圖1 X-tile軟件計算所得的PIV和AAPR最佳截斷值

表1 基本臨床特征信息

2.2 PIV及AAPR不同水平組患者的臨床特征比較

PIV 高、低水平患者間性別、吸煙史的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)；AAPR高、低水平患者間合并其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)，見表2。

表2 不同水平PIV、AAPR與患者臨床特征之間的關(guān)系

2.3 單因素及多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型的研究

單因素Cox 比例風(fēng)險回歸分析結(jié)果顯示，各自變量符合等比例風(fēng)險假定，PIV、AAPR、SII、NLR、dNLR、LMR 高、低水平組患者的生存曲線比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；單純腦轉(zhuǎn)移與合并其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的生存曲線比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。根據(jù)單因素Cox 分析結(jié)果，以P<0.2 的臨床指標(biāo)及 PIV、AAPR、SII、NLR、dNLR、LMR 為自變量，選擇預(yù)后(0=生存，1=死亡)為因變量，進(jìn)行多因素Cox 回歸分析，各自變量符合等比例風(fēng)險假定，結(jié)果顯示，PIV(P=0.015)、AAPR(P=0.003)是影響NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨立指標(biāo)，見表3。

表3 NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響因素的單因素及多因素Cox回歸模型分析

2.4 不同指標(biāo)患者生存曲線比較

通過R 軟件繪制不同指標(biāo)患者的生存曲線見圖2。患者生存曲線在高、低水平PIV、AAPR、SII、NLR、dNLR、LMR 組間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。患者中位OS 差值在按不同水平PIV(13 個月與 17.5 個月)、AAPR(24.5 個月與 15 個月)分組時，較按 SII(14 個 月與 17 個 月)、 NLR(14 個 月與 16.5 個 月)、dNLR(14個月與16個月)、LMR(17個月與14個月)分組時更為明顯(P<0.05)。患者的1、2、3、5 年生存率在高、低不同水平PIV、AAPR組間存在明顯差異，高水平PIV 組患者的死亡風(fēng)險明顯高于低水平PIV 組(P<0.05)，低水平AAPR 組患者的臨床結(jié)局明顯差于高水平AAPR組(P<0.05)，見表4。

表4 不同PIV、AAPR水平組患者總生存率的比較

圖2 不同指標(biāo)分組患者的生存曲線

3 討 論

炎癥在癌癥發(fā)生、發(fā)展中扮演了重要角色[14]，在腫瘤誘導(dǎo)的全身環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞在許多炎癥因子的共同作用下進(jìn)行侵襲和轉(zhuǎn)移。中性粒細(xì)胞對惡性腫瘤具有抗腫瘤和促進(jìn)腫瘤的雙重效應(yīng)，抗腫瘤作用主要在腫瘤早期，隨著病情逐漸進(jìn)展，其促腫瘤進(jìn)展作用開始占主導(dǎo)作用，促腫瘤作用主要通過以下兩種機制發(fā)揮作用：一是與循環(huán)中腫瘤細(xì)胞發(fā)生交互作用，二是分泌各種細(xì)胞因子、基質(zhì)蛋白酶、活性氧超家族等，通過直接或間接的方式在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮作用，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成、抑制抗腫瘤的免疫應(yīng)答[15]。淋巴細(xì)胞是抗腫瘤的主要“發(fā)動機”，已證實與系統(tǒng)免疫監(jiān)測有關(guān)，其主要是通過T淋巴細(xì)胞/B 淋巴細(xì)胞參與免疫應(yīng)答，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，對“非己”細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性反應(yīng)，并產(chǎn)生抑制增殖和轉(zhuǎn)移擴散的細(xì)胞因子，肺癌患者淋巴細(xì)胞數(shù)量減少可能是腫瘤抑制的結(jié)果。在肺癌微環(huán)境中，血小板通過產(chǎn)生細(xì)胞因子與多種細(xì)胞(腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞等)發(fā)生交互作用，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。除此之外，血小板通過與循環(huán)中腫瘤細(xì)胞交互作用形成血栓，可以“掩護”腫瘤細(xì)胞不被免疫細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，從而獲得免疫逃逸[16]。 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage，TAM)有兩種表型：M1 表型(經(jīng)典激活)具有抗腫瘤及促炎活性，而M2(交替激活)表型具有促進(jìn)癌癥進(jìn)展及抗炎活性，其主要來源于單核細(xì)胞。以往的研究表明，TAM密度與單核細(xì)胞數(shù)目有關(guān)，而TAM的密度與癌癥患者的預(yù)后有關(guān)[17]。PIV 是綜合將上述幾種炎癥介質(zhì)納入，更能準(zhǔn)確地模擬和反映腫瘤炎癥狀態(tài)，也能反映出腫瘤患者的促/抗腫瘤炎癥狀態(tài)。在過去幾十年中，大量研究檢驗了組合炎癥指標(biāo)的效果，如NLR、PLR和SII在肺癌患者中的作用，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)相較于SII、NLR 等指標(biāo)，PIV綜合更多炎癥細(xì)胞指標(biāo)，更具有臨床意義和利用價值。

惡性腫瘤患者白蛋白消耗增多，生成減少，癌癥晚期患者常伴隨有惡病質(zhì)，隨著惡病質(zhì)程度越來越嚴(yán)重，白蛋白也逐步降低，白蛋白水平可以反映肝臟功能、營養(yǎng)狀況及人體防御能力，其濃度降低是營養(yǎng)不良和免疫力減弱的跡象。此外藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合會發(fā)生改變，對藥物半衰期有影響，因此，低白蛋白血癥可能導(dǎo)致抗腫瘤治療反應(yīng)不佳。堿性磷酸酶與惡性腫瘤的肝和骨轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，也是多種癌癥的獨立預(yù)測因子，包括乳腺癌、鼻咽癌、前列腺癌、胃癌等[18]。AAPR 是結(jié)合白蛋白及堿性磷酸酶兩項指標(biāo)綜合得出的指標(biāo)，因此一定程度上能夠反映肺癌患者預(yù)后情況。

縱使NSCLC已經(jīng)有了多種診斷及治療方法，但該疾病的預(yù)后并不理想，尤其是有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。目前，TNM分期系統(tǒng)廣泛用于各種癌癥分期，亦顯示出了可靠和穩(wěn)定的預(yù)測能力。然而，TNM分期系統(tǒng)在判斷晚期癌癥患者的預(yù)后時具有一定的局限性。探索新的癌癥患者預(yù)后相關(guān)預(yù)測標(biāo)記物具有必要性，可協(xié)助疾病風(fēng)險分層和臨床決策。患者的表現(xiàn)狀態(tài)、腫瘤大小、分化程度、腫瘤切緣狀態(tài)、血管和周圍神經(jīng)浸潤情況、鄰近結(jié)構(gòu)的浸潤情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)數(shù)目、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況以及癌胚抗原(CEA)等腫瘤標(biāo)志物水平均是NSCLC的常規(guī)預(yù)后因素，這些特征中的大部分是TNM 分期系統(tǒng)的框架組成部分。有研究[19]表明，不同TNM分期結(jié)直腸癌患者的PIV水平間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且PIV 與腫瘤大小、白蛋白水平、CEA等具有相關(guān)性，證實PIV能反映出TNM分期情況，有對惡性腫瘤臨床結(jié)局進(jìn)行風(fēng)險評估的潛力。最近，Lin等[20]證實PIV能預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后，并發(fā)現(xiàn)PIV預(yù)測OS比傳統(tǒng)TNM分期更準(zhǔn)確，從而強調(diào)了PIV的臨床應(yīng)用價值。有研究表明，PIV和一項聯(lián)合PIV、乳酸脫氫酶、ECOG 評分的綜合評分(a score derived from PIV，lactate dehydrogenase，and ECOG PS，PILE)能預(yù)測小細(xì)胞肺癌患者中抗PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合化療治療的預(yù)后，在這些肺癌患者中，高PIV和高PILE往往與更差的臨床結(jié)果相關(guān)[21]，提示PIV 與肺癌患者免疫治療聯(lián)合化療的療效密切相關(guān)。此外，也有研究顯示，PIV 可能是間變性淋巴瘤激酶陽性NSCLC 采取一線酪氨酸激酶抑制劑治療的一個生存預(yù)測指標(biāo)，PIV值高通常意味著不良的臨床結(jié)果，PIV在某種程度上反映了肺癌的靶向治療效果和預(yù)后[22]。這些研究提示，高PIV 與肺癌的預(yù)后有一定聯(lián)系，往往預(yù)示著更高的死亡風(fēng)險。

有研究顯示AAPR 對于晚期NSCLC 的生存率具有預(yù)測作用，而AAPR 值較低則預(yù)后較差[23]。現(xiàn)PIV 及AAPR 與肺癌預(yù)后相關(guān)的研究資料較少，其中對于NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移病人的預(yù)后，目前還未發(fā)現(xiàn)深入研究的報道，本研究結(jié)果提示SII、NLR、dNLR、LMR 與NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后有一定相關(guān)性，但是其價值不及PIV、AAPR 價值高，高PIV、低AAPR 的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床結(jié)局較差。NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者機體的炎癥、免疫、營養(yǎng)狀態(tài)是處于動態(tài)變化的，當(dāng)然，PIV、AAPR也是動態(tài)指標(biāo)，本研究是基于一個時間點，對預(yù)后的評估可能不夠全面。本研究為回顧性研究，具有追溯性質(zhì)，需要排除數(shù)據(jù)缺失的病例，且因樣本量小的原因，AAPR 的不同分組分布不均衡，有一定的局限性，可能會對結(jié)果造成一定的偏倚。此外，本研究是一項單中心研究，可能存在選擇誤差，我們所收集整理的數(shù)據(jù)不能代表整個隊列研究NSCLC患者PIV 及AAPR 的真實分布。總之本研究的結(jié)果表明PIV、AAPR 對NSCLC 伴腦轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后有一定的影響，但是仍需大樣本、多中心、前瞻性的研究進(jìn)一步驗證PIV、AAPR是否具有臨床應(yīng)用價值。