抑郁癥和慢性疼痛的藥物治療*

趙婕，謝健

(1.浙江中醫藥大學第四臨床醫學院，杭州 310053；2.杭州市第一人民醫院臨床心理科，杭州 310002)

重度抑郁障礙是最常見的精神疾病之一。抑郁癥的終生患病率影響了約17%的人口[1]，在美國每年花費800億～1000億美元[2]。美國國家科學院醫學研究所(2011)的報告顯示，美國成年人中至少有1.16億人患有慢性疼痛，相關的國家經濟成本每年560億～6350億美元。因此，抑郁癥和慢性疼痛對患者個體、家庭和整個社會來說代價高昂。同時，慢性疼痛與抑郁癥關系密切，兩者可互相影響，加重病情，增加治療難度。

慢性疼痛與抑郁高聚集性，提示兩種疾病可能有共同的發病機制，可能有共同的治療靶點，筆者對不同作用機制的鎮痛藥和抗抑郁藥在慢性疼痛和抑郁癥中的作用綜述如下。

1 慢性疼痛和抑郁癥相同的神經生物學機制

1.1單胺類神經遞質 單胺類假說表明，抑郁癥是由于5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)等單胺類神經遞質功能失衡所導致，中樞神經系統5-HT和NE的減少導致抑郁癥的發生。進一步研究發現，上述機制也是引起軀體疼痛的原因。產生于周圍的疼痛刺激由初級感覺神經元通過脊髓背角運輸，通過上行疼痛通路達到許多大腦結構，產生疼痛感覺[3]；在脊髓中，起源于腦干的下行纖維抑制疼痛神經傳遞，從而減輕疼痛癥狀，下行神經釋放的神經遞質是5-HT和NE。5-HT和NE失衡，使其不能發揮對疼痛的抑制作用，從而產生疼痛癥狀，這就解釋了一些抑郁患者伴有疼痛癥狀。因此，抑郁癥與疼痛有著共同的病理機制，兩者也會有類似的治療。

1.2細胞因子 近年來，發現細胞因子和中樞系統關系越來越密切。外周炎癥已被證實會導致疼痛和抑郁[4]。腦細胞中，細胞因子誘導單胺合成、再攝取失調，致使單胺類神經遞質利用度降低[5]，從而導致抑郁癥的發生?？挂钟羲幹委熡行r，細胞因子降低至正常水平[6]。由此可見，細胞因子是介導慢性疼痛和抑郁癥的潛在的神經免疫機制。研究這些神經免疫機制，可能發現有效的藥物靶點，可以在傳統的抗抑郁藥和鎮痛藥之外同時治療這兩種疾病。

1.3腦源性神經營養因子(BDNF) BDNF參與額葉皮質(PFC)、海馬齒狀回及其受體原肌凝蛋白受體激酶B(TrkB)的信號通路，并且在調節神經可塑性方面有著重要作用[7]。研究發現，抑郁癥除了減少額葉皮質(PFC)、海馬和抑郁相關區域中的BDNF的表達外，還會減少患者血液BDNF水平[8]。很多研究也證實了BDNF在疼痛發生在中的重要作用。GARRAWAY等[9]發現，脊髓釋放出來的BDNF可通過原肌凝蛋白受體激酶B(TrkB)構成信號通路，激活在脊髓神經元中脊髓蛋白C的表達，從而調節疼痛的超敏反應，從而影響神經病理性疼痛的進展。

1.4P物質 最初，P物質被認為是傳入感覺纖維中的主要神經肽。邊緣區域中P物質和神經肽-1受體(NK-1R)的存在表明它們還參與情感行為的調節和對應激的神經化學反應。在重度抑郁癥中，已經證實血清和腦脊液中P物質含量升高。實驗研究結果表明，NK-R1拮抗劑對5-HT和NE系統的作用與抗抑郁藥相似[10]。由此可見P物質可介導抑郁和疼痛的發生，并為指導治療慢性疼痛伴有抑郁患者提供了新的思路。

1.5谷氨酸及其受體亞型 谷氨酸是中樞神經系統中常見的興奮性神經遞質。谷氨酸及其受體亞型N-甲基-D-天冬氨酸受體(NNMDAR)和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體(AMPAR)與疼痛和抑郁癥的發生有著密切關系。在脊髓中，興奮系統活動的增加以及相應的抑郁系統減弱都可導致中樞痛覺過敏并最終導致病理學疼痛的加劇[11]。通過阻斷γ-氨基丁酸(GABA)對谷氨酸作用的有效抑制，可以促進谷氨酸的活性。

總之，慢性疼痛與抑郁癥有著很多共同神經病理變化。通過研究這些導致抑郁癥和慢性疼痛的共同位點，有助于研發新的靶向治療藥物。改善患者治療效果。

2 鎮痛藥治療慢性疼痛及其所致抑郁

2.1阿片類藥物 阿片類藥物傳統上與鎮痛有關。內源性阿片類物質及其受體在由單胺神經元豐富供應的腦區中被發現，這些區域與情緒的表達有關。內源性阿片類物質有μ、δ和κ受體3種受體類型，這些與情緒調節有關[12]。3種阿片類藥物在大腦的分布不同，對神經生理學和行為有不同影響。有研究發現κ受體的激活具有與δ受體、μ受體相反的中樞神經效應。

TENORE等[13]研究顯示，μ受體激動劑和κ受體拮抗劑的聯合效應可能會減少煩躁行為的發生。κ受體參與人體重度抑郁癥的發生[14]。δ 受體敲除的小鼠抑郁行為增加，表明δ 受體可能成為一個潛在的抗抑郁靶點[15]。

丁丙諾啡是μ受體的部分激動劑，也是κ受體的阻斷劑，并且與δ受體有著良好的親和力。臨床研究發現，小劑量丁丙諾啡治療難治性抑郁癥在第3周可顯著改善抑郁癥狀[16]。CASPANI等[17]在慢性神經痛小鼠模型的檢測中發現，曲馬多可以改善由坐骨神經損傷所致的抑郁和焦慮情緒相關的行為。這說明某些阿片類藥物通過調節神經遞質系統可以起到抗抑郁作用。

阿片類藥物治療疼痛所致抑郁效果明顯，但是由于阿片類藥物的依賴性及其他不良反應，包括鎮靜作用、便秘、惡心嘔吐、呼吸抑制等，使其在抗抑郁治療中存在爭議。因此，阿片類藥物在治療慢性疼痛引起的抑郁的廣泛應用有待進一步研究。

2.2苯二氮類藥物 苯二氮類藥物已被證實在治療慢性疼痛，包括神經性疼痛和炎癥性疼痛方面有作用[18]。γ-氨基丁酸A型受體(GABAaR)是苯二氮類在脊髓上的分子靶點，苯二氮類藥物鎮痛機制可能與GABAaR的抗疼痛作用有關。因為GABAaR，包括α1、α2、α3、 o或α5亞型，也被發現與情緒管理有關[19]，表明苯二氮類藥物對慢性疼痛所致抑郁癥有潛在的治療作用。

3 抗抑郁藥治療慢性疼痛

3.1三環類抗抑郁藥 三環類抗抑郁藥是傳統抗抑郁藥，主要通過非選擇性抑制5-HT和NE的再攝取起到抗抑郁作用；三環類抗抑郁藥可以降低疼痛感，并用于各種形式的疼痛，如癌癥性疼痛、周圍神經性疼痛[20]。研究表明，局部大劑量阿米替林對神經疼痛有治療效果[21]。另外，地昔帕明、阿米替林、氟西汀3種抗抑郁藥治療皰疹后神經痛效果比較，結果顯示地昔帕明和阿米替林的耐受性較好，53%～80%患者疼痛減輕[22]。因此，三環類抗抑郁藥對于治療慢性疼痛有較好的治療作用。

3.2NE和特異性5-HT抗抑郁藥(NaSSA) 米氮平是該類藥物最常見的抗抑郁藥，可以增加健康人群的疼痛耐受性[23]。然而，有關米氮平在疼痛的有效性的研究有限。在一項開放交叉試驗中，顯示米氮平可能減輕癌癥患者的疼痛[24]。米氮平治療疼痛的作用有待進一步研究。

3.3單胺類再攝取抑制藥 單胺類再攝取抑制藥包括選擇性5-HT再攝取抑制藥(SSRIs)和5-HT、NE再攝取抑制藥(SNRIs)，通過選擇性抑制5-HT 和(或)NE再攝取，增加5-HT 和(或)NE濃度，增強單胺類神經傳遞功能，起到抗抑郁效果，并成為一線新型抗抑郁藥物。研究顯示，西酞普蘭可能對疼痛患者有中度鎮痛作用，并且這種鎮痛作用似乎與抑郁癥的變化無關[25]。度洛西汀是一種SNRI類藥物，已被證明可治療抑郁和慢性疼痛，其鎮痛作用包括對神經性疼痛的影響，如糖尿病神經病變所致疼痛[26]和慢性肌肉骨骼疼痛的緩解[27]。文拉法辛是一種安全有效的SNRIs藥物，可用于神經疼痛的對癥治療[28]。

3.4谷氨酸抗抑郁藥 氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗藥。氯胺酮對NMDA受體的抑制有助于減少外周和中樞致敏，促進鎮痛。氯胺酮作為鎮痛藥的其他機制包括其對P物質的抑制作用[29]。氯胺酮的抗抑郁作用機制目前尚不清楚，但可能與氯胺酮的NMDA拮抗有關。氯胺酮通過抑制NMDA受體，可增加BDNF和哺乳動物雷帕霉素復合物1(mTORC1)靶蛋白的生成，這兩者都與突觸發生有關，這兩種物質已被證實，在重度抑郁的患者中減少[30]。

氯胺酮具有快速起效的抗抑郁作用和鎮痛作用，然而，該類藥物有頭暈、視力模糊、頭痛、口干、躁動等不良反應。因此，氯胺酮和其他NMDA受體拮抗藥治療慢性疼痛導致的抑郁的安全性和有效性有待進一步研究。

3.5非藥物治療方法 心理因素對慢性疼痛所致抑郁的發生也有重要作用。認知行為療法(CBT)可以通過這些方法，例如學習節奏活動，增強適應性反應，重建認知反應和放松技術等，來緩解慢性疼痛和抑郁癥[31]。同時，有證據表明針灸治療慢性疼痛和抑郁癥有效，即使在初級保健中也是如此[32]。通常，針灸被用作輔助治療方法，與常規護理相比，它可以有效減輕抑郁和疼痛[33]。超頻療法[34]、經皮神經電刺激[35]和放松技術可能有助于緩解抑郁癥和疼痛。這些非藥物治療方法不良反應少，可以縮短恢復期，起到輔助治療作用，可為患者提供更多的治療選擇。

4 結束語

從大腦結構和神經功能系統的角度分析，疼痛和抑郁密切相關，慢性疼痛可能導致抑郁，也可以是抑郁癥的臨床表現。神經生物學變化對兩種疾病的發生有重要影響，提示兩者存在共同的治療方法，進一步研究新型藥物進行靶向治療具有重要意義。