多重耐藥菌致顱內感染患者的藥學監護

吳健標，張春紅

(1.浙江省臺州市天臺縣人民醫院藥劑科，臺州 317200；2.溫州醫科大學附屬第一醫院藥學部，溫州 325000)

細菌性腦膜炎是神經外科術后的嚴重并發癥之一，發生率0.2%～5.5%[1]。盡管有更多有效、強效的抗菌藥物用于臨床，但由于早期診斷困難及細菌耐藥性的增加，迄今細菌性腦膜炎的死亡率仍然很高，為25%～30%[2]。筆者對1例神經外科開顱術后多重耐藥肺炎克雷伯桿菌顱內感染的病例進行分析，探討臨床藥師在治療過程中發揮的積極作用。

1 病例資料

1.1臨床資料 患者，男，69歲，身高165 cm，體質量55 kg。既往身體健康，2015年10月25日因交通事故外傷致右側顳枕葉血腫，于當地縣級醫院行開顱右顳枕葉腦內血腫清除+去骨瓣減壓術，術前予以頭孢呋辛(1.5 g，q12h)。術后持續神志昏迷、發熱，術后第6天頭部創口出現膿性液，先后予頭孢他啶(2 g，q12h)、哌拉西林他唑巴坦(3.375 g，q8h)、萬古霉素(1 g，q12h)、美羅培南(1 g，q8h)、氟康唑(0.2 g，qd)及甲潑尼龍、泮托拉唑、復方氯化鈉注射液等治療23 d，但感染控制不滿意，于2015年11月17日轉入溫州醫科大學附屬第一醫院治療。

1.2入院體檢 體溫38.2 ℃，血壓161/95 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，呼吸34次·min-1，心率90次·min-1，神志昏迷，格拉斯哥(GCS)評分5分，右側顳部創口敷料可見滲出液，骨窗壓力較高，頭部切口已拆線，一處可見膿性分泌物。兩側瞳孔不等大，左側2.0 mm，右側3.0 mm，對光反射靈敏，刺痛下見雙上肢屈曲過伸，雙下肢未見活動，雙上肢水腫明顯。尾骶部皮膚見散在小愈合創面，表皮紅潤。

1.3輔助檢查 當地醫院實驗室創口滲出液培養提示：肺炎克雷伯桿菌，血培養提示：表皮葡萄球菌，但均未見藥敏結果與標本采集、報告時間。本院檢查(2015年11月17日)降鈣素原(PCT)：0.819 ng·mL-1，2015年11月18日，C反應蛋白(CRP)：76.2 mg·L-1，白細胞(WBC)10.1×109·L-1，中性粒細胞比率(N%)：87.6%。肝功能及生化：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)66 U·L-1，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)61 U·L-1，白蛋白21.0 g·L-1，總蛋白56.9 g· L-1，直接膽紅素5 μmol·L-1，總膽紅素9 μmol·L-1，肌酐58 μmol·L-1，尿酸121 μmol·L-1，尿素氮8.7 mmol·L-1，葡萄糖9.4 mmol·L-1。CT檢查(2015年11月17日)：腦出血術后改變，右側額部硬膜下積液。

1.4入院診斷 ①手術后切口感染；②顱內感染；③腦出血術后。

2 主要治療經過與藥學監護

入院后第2天轉入重癥監護室(ICU)，臨床藥師參與會診，根據外院微生物培養結果與相關治療指南協助醫生共同制定抗感染方案：美羅培南2.0 g，q8h+萬古霉素1.0 g，q12h+磷霉素8 g，q12h，均靜脈滴注。另外醫生結合患者情況給予退熱、鎮靜、腸內腸外營養、利尿、化痰及呼吸機支持治療。當天WBC10.67×109·L-1，PCT 0.737 ng·mL-1，CRP 75.5 mg·L-1。腦脊液檢查：色黃，混濁，潘氏試驗陽性，WBC 4000·μL-1；分葉核百分率 92%，蛋白定量 5505 mg·L-1；葡萄糖<1.11 mmol·L-1。治療2 d后患者體溫38.9 ℃，仍昏迷，WBC 10.17×109·L-1，腦脊液常規檢查：黃色，渾濁，WBC 2760·μL-1，分葉核99%，蛋白定量3726 mg·L-1。轉入ICU后第5天，腦脊液(2份)和創面滲液培養：均為多重耐藥(MDR)肺炎克雷伯桿菌，復方磺胺甲唑敏感(S)，其余抗菌藥均耐藥(R)，無中介(I)，血培養陰性。停用萬古霉素和磷霉素，改用替加環素50 mg q12h(首劑100 mg)靜脈滴注+復方磺胺甲唑片0.96 g，鼻飼，q12h。治療2 d后體溫降至正常，腦脊液常規檢查：蛋白質3041 mg· L-1，WBC 790·μL-1。PCT 0.264 ng·mL-1。入院后第8天患者體溫又升高，并伴有少量痰鳴音。痰培養：MDR肺炎克雷伯桿菌藥敏同腦脊液標本。腦脊液生化：葡萄糖(腦脊液)<1.11 mmol·L-1；蛋白質2819 mg·L-1；WBC 640·μL-1。其間血培養多次均陰性，G試驗、GM試驗、T-SPOT、隱球菌莢膜多糖抗原檢查均陰性，腦脊液培養仍為MDR肺炎克雷伯桿菌，藥敏結果仍與之前相同。繼續原方案治療之后體溫在37.4～38.2 ℃波動。至入院第16天，患者昏迷，體溫漸升高至38.7 ℃，腦脊液檢查：蛋白質2838 mg·L-1，WBC 1700·μL-1，考慮腦膜炎治療效果不理想，告知家屬病危，在知情同意情況下給予替加環素5 mL(50 mg/100 mL)腦室引流管內注射，剩余劑量95 mL靜脈滴注，其余藥物不變。治療6 d后，患者體溫下降至正常，腦脊液檢查：WBC 200·μL-1，蛋白質2012 mg·L-1，血WBC 9.01×109·L-1，均較前好轉。之后按此方案治療，病情穩定，于入院第30天轉至神經外科繼續治療，至第35天，腦脊液檢查：WBC 13·μL-1，蛋白質797 mg·L-1；血液WBC 7.71×109·L-1，其間無再發熱，生命體征穩定，腦脊液細菌培養多次均陰性。繼續治療15 d后，患者出院，進行康復治療。

3 討論

3.1初始抗感染方案的選擇 該患者發熱，腦脊液蛋白、WBC均增加，葡萄糖下降，符合細菌性腦膜炎的表現，診斷為開顱術后繼發的中樞神經系統感染。美國感染性疾病學會(IDSA)關于細菌性腦膜炎實踐指南[3]推薦對于開顱術后繼發的腦膜炎經驗治療方案為：萬古霉素+頭孢吡肟/頭孢他啶/美羅培南。患者之前在外院創口滲液培養：肺炎克雷伯桿菌，血培養：表皮葡萄球菌。表皮葡萄球菌如果只有單瓶報告陽性，一般考慮污染可能性大。由于皮膚表面通常以革蘭陽性菌更多見，另外根據腦脊病原學培養結果[4]，院內獲得性腦膜炎中，革蘭陰性菌占64.2%，最常見的依次為不動桿菌，肺炎克雷伯桿菌，銅綠假單胞菌和陰溝桿菌，故考慮肺炎克雷伯桿菌為可能致病菌。近年來克雷伯桿菌屬細菌的耐藥性有了很大變化，監測數據[5]顯示，2005—2014年國內耐碳青霉烯類克雷伯菌屬(CRKP)分離率為9.4%，而2016年的數據[6]顯示克雷伯屬對厄他培南、亞胺培南、美羅培南的耐藥率均超過10%，分別為11.7%，15.4%和17.9%。該院近兩年CRKP的檢出率為7%～10%。故根據衛生部2012年頒布的《抗菌藥物臨床應用管理辦法》，對于耐藥率在30%以下的抗菌藥品種，仍可作為經驗用藥，該患者可以經驗使用碳青霉烯類。但醫生與臨床藥師分析患者實際情況后認為該患者存在CRKP感染的風險。TEMKIN等[7]其研究顯示CRKP感染的危險因素有：長期住院入住ICU，暴露于抗菌藥物治療，基礎情況差，使用成人尿不濕，多種侵入性操作，如機械通氣等。該患者自受傷到現在一直住院治療已23 d；且一直入住于ICU；期間使用過頭孢呋辛、頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、萬古霉素等多種抗菌藥物；病后一直昏迷狀態，進食少，加上長時間發熱消耗體質較差；目前留置腦室引流管、導尿管、氣管插管。存在5個危險因素，故決定按CRKP方案治療。目前推薦的CRKP治療方案[8]有碳青霉烯類+多粘菌素；碳青霉烯類+替加環素；多粘菌素+替加環素；多粘菌素/替加環素/氨基苷類+磷霉素；多粘菌素+替加環素+碳青霉烯類等。磷霉素對CRKP的敏感率國外報道在90%以上[8]，國內菌株敏感率約40%[9]，文獻[10-12]共報道257株CRKP耐藥狀況，磷霉素對其敏感性分別為16.7%，93.3%和35.14%，總體的敏感率為44.35%，故通常將磷霉素作為聯合治療的備選藥物之一。PONTIKIS等[13]研究結果顯示磷霉素治療多重耐藥或泛耐藥革蘭陰性菌感染時，采用靜脈給藥，中位數劑量24 g·d-1，中位數療程14 d，有效率54.2%。因此醫生與藥師最終確定了以美羅培南2 g，q8h+萬古霉素1 g，q12h+磷霉素8 g，q12h的治療方案，監測體溫，并進行CRP、PCT、腎功能、腦脊液檢查。由于1 g磷霉素鈉注射液含有鈉0.32 g，故還需監測血清電解質等變化。

3.2病原學明確后抗感染方案的調整 治療3 d后患者腦脊液檢查WBC和蛋白質下降，但患者體溫仍然高，且呈昏迷狀態。同時腦脊液培養結果為MDR肺炎克雷伯桿菌，只對復方磺胺甲唑敏感，對亞胺培南的最低抑菌濃度(MIC)>16 mg·L-1，藥師分析后建議醫生改變治療方案。碳青霉烯類聯合用于治療CRE時，必要條件是細菌對其對MIC≤8 mg·L-1時，另外還需要大劑量，并延長滴注時間2～3 h。對于菌株條件顯然不符。同時，血培養陰性，感染菌已明確，停用對肺炎克雷伯桿菌無效的萬古霉素，由于磷霉素藥敏結果未知，但從3 d療效看患者改善不明顯，故也予以停用。臨床藥師查閱相關資料，發現替加環素是目前治療耐碳青霉烯肺炎克雷伯桿菌較好藥物之一，替加環素是新型的四環素類超廣譜抗菌藥，體外藥敏顯示替加環素對耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌的敏感率為100%，MIC50為0.5 μg·mL-1，MIC90為2 μg·mL-1[14]。徐安等[5]連續跟蹤調查發現克雷伯屬細菌對替加環素的敏感性保持在90%以上，但耐藥性從原來的3.9%上升至2014年的5.4%，總體水平為4.6%。另外對于碳青霉烯耐藥的克雷伯桿菌敏感率為76.9%，耐藥率為16.8%，對克雷伯屬中廣泛耐藥(XDR)株的敏感性為83.4%，耐藥率為12.5%。故總體而言替加環素對耐碳青霉烯類的肺炎克雷伯桿菌還保持較高的敏感性。但替加環素體內分布廣，血藥濃度低，且難以透過血-腦屏障，美國FDA未批準替加環素用于治療血流感染和中樞神經系統感染。但由于國內沒有多粘菌素，目前可供選擇的藥物不多，另外國外已用替加環素治療多重耐藥菌引起的中樞神經系統感染[15-18]，故藥師推薦醫生選用替加環素作為基礎治療藥物，另因復方磺胺甲唑藥敏顯示也為敏感，且能通過血-腦屏障，故最終確定替加環素50 mg(首劑100 mg)q12h +復方磺胺甲唑 2片，po，q12h的方案。兩種藥物都有肝功能損傷的可能性，故在觀察療效的同時，還要嚴密監測肝功能，復方磺胺甲唑還可引起腎損傷、骨髓抑制，還需關注血常規、腎功能及其抗菌藥物相關的腹瀉等不良反應。

3.3替加環素給藥途徑 替加環素+復方磺胺甲唑治療2 d后患者體溫下降至正常，各項指標有所好轉，但病情3 d后又迅速惡化加重。醫生與臨床藥師分析可能原因有：院內感染的發生(如肺部感染、泌尿系感染、消化道感染等)，輔助治療不到位，護理因素(如呼吸機、各類插管護理)，藥物熱，但也可能是因為病情好轉后血腦屏障的功能部分恢復，藥物透過量減少，引起病情反彈加重。經一系列檢查排除后發現，患者院內感染證據不足，沒有發現除中樞系統外其他部位感染的直接證據；各類導管插口處皮膚無紅腫，引流液及尿液均清澈；護理工作也及時到位；每日液體量、營養基本足夠；室內溫度控制及保暖工作亦到位；藥物熱目前還不能排除。但該患者目前感染嚴重，不宜停藥。故醫生與藥師討論后認為目前發熱原因最有可能是感染部位抗菌藥濃度不足導致感染復發加重。RODVOLD等[19]對104例健康志愿者進行了100 mg單劑量替加環素體內分布試驗，結果顯示替加環素腦脊液中的AUC0-24 h與血液中的AUC0-24 h比值為0.11，而24 h后腦脊液藥物濃度則為同期血藥濃度的41%。而LENGERKE等[20]研究了一例屎腸球菌腦膜炎患者腦脊液替加環素的濃度，發現以50 mg 、q12h達穩態后，血清中濃度(0.036 6±0.001 4)mg·L-1與腦脊液中濃度(0.031 0±0.004 5)mg·L-1，兩者差異無統計學意義(P>0.05)。雖然腦膜炎時腦脊液中血藥濃度有所升高，但以50 mg(首劑100 mg)q12h達穩達態后平均穩態峰濃度通常在1 mg·L-1以下，約0.87 mg·L-1[9]，故對于MIC較高的細菌該濃度可能還顯得不足。相關指導原則[21]指出，當全身給藥后在感染部位難以達到有效治療時加用局部給藥作為輔助治療(如中樞感染)。臨床藥師分析此時可采取的方案有增加劑量，但會面臨不良反應增加的風險，另外細菌MIC值未知，用量調整不能確定。再者患者病程相對較長，治療已經有所延誤，如果此時不采取有效措施可能會失去挽回生命的機會。臨床藥師查閱文獻發現，1例替加環素椎管內給藥成功治療伊麗沙白菌引起的顱內感染[22]，與醫生綜合商議后，告知患者家屬情況，在取得知情同意后采用替加環素腦室內給藥治療的方案。替加環素溶液5 mL(50 mg/100 mL)從腦室引流管注射(緩慢反復抽注共30 min，然后夾閉1 h再放開)，剩余藥物靜脈滴注。藥師估算，成人正常腦脊液量為90～150 mL[23]，以150 mL計算此時替加環素的腦脊液濃度可達16.1 μg·mL-1，遠高于替加環素對肺炎克雷伯桿菌MIC90(2.0 mg·L-1)，同時嚴密監測患者呼吸、心率、血氧飽和度、肝腎功能、癥狀體征及藥物不良反應。在整個治療過程中并未發生不良事件，最終患者順利出院。

中樞神經系統感染是嚴重疾病，由于病原學早期診斷困難以及細菌耐藥性的增加，給臨床治療帶來很大困難。本例患者是多重耐藥菌感染，在治療上更加棘手，最終采用腦室內局部給藥的方法才得成功。但在治療過程中也有不足之處：如未測定替加環素對該菌株的MIC及替加環素在血液和腦脊液中的濃度，未良好控制替加環素的療程。