利妥昔單抗致心肌梗死14例文獻分析

李樹鵬，劉永

(1.安徽省蚌埠市第三人民醫院藥學部，蚌埠 233000；2.安徽省食品藥品檢驗研究院，合肥 230022)

利妥昔單抗(rituximab，RTX)是一種人鼠嵌合型單克隆抗體(monoclonal antibody，McAb)，可與CD20抗原特異性結合，引發B細胞溶解的免疫反應。RTX是首個應用于臨床的抗腫瘤McAb，最早于1997年11月經美國食品藥品管理局(FDA)批準用于CD20陽性的復發或難治性的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)，而后RTX的治療范圍隨其臨床研究的深入而不斷拓展，現已用于慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic lymphoma，CLL)和多種自身免疫性疾病的治療。RTX有效率高，不良反應(adverse drug reaction，ADR)較小，心血管系統常見的ADR包括外周水腫(8%～16%)、高血壓(6%～12%)和低血壓(10%)等，而心肌梗死則為其一種罕見而嚴重的ADR[1]。筆者檢索國內外數據庫中RTX致心肌梗死相關病例報道，分析RTX致心肌梗死的規律及特點，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

以“利妥昔單抗”“心肌梗死”為關鍵詞，檢索中國知網、維普數據庫、萬方數據庫、PubMed、Scopus及Elsevier數據庫，收載RTX致心肌梗死相關病例報道。檢索時間為1997年10月—2018年2月。2位作者分別獨立檢索和篩選有可能符合條件的文獻，關于文獻的不同意見，通過討論協商解決。

納入標準(PICO)：罹患任何疾病的患者(P)；接受RTX治療(I)；其他備選措施(C，本研究中無此項)；輸注RTX時或后報道心肌梗死(O)；符合諾氏評估量表判斷標準[2]。排除標準：橫斷面研究或縱向研究；綜述性文獻；致編者信；專家評論。

采用回顧性研究方法，詳細閱讀病例報道，提取患者性別、年齡、診斷疾病、合并缺血性心臟病(ischaemic heart disease，IHD)風險因素、心肌梗死出現時間、癥狀、相關檢查、心肌梗死類型、處理及預后等有效信息進行統計分析。

2 結果

2.1基本情況 查閱到的RTX致心肌梗死相關病例報道文獻11篇[3-13]，其中英文文獻10篇，德文文獻1篇[6]，納入的病例數為14例，其中男11例，女3例，平均年齡59.7歲(36～76歲)，年齡≥60歲的老年患者8例。病例診斷為彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)2例[3-4]，伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma，BL)2例[5]，CLL 1例[5]，蛋白酶3-抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎(PR3-ANCA-positive polyangiitis)1例[6]， NHL 2例[7-8]，重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)1例[9]，風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)2例[10]，伴絨毛淋巴細胞的脾淋巴瘤(splenic lymphoma with villous lymphocytes，SLVL)1例[11]，血小板減少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura，ITP)1例[12]，RA+硬皮病(scleroderma)1例[13]。

14例RTX致心肌梗死患者中，有IHD風險因素的有7例，其中有心肌梗死病史3例[5，10，12]，有吸煙史3例[4，6，13]，合并高血壓3例[4，12-13]，合并糖尿病1例[3]，合并高脂血癥1例[6]；無IHD風險因素3例[9-11]；報道未提及4例。14例報道中，關聯性評價很可能有關9例，可能有關5例。

2.2發生時間與臨床表現 14例發生心肌梗死報道中的RTX均以通用名稱(rituximab)表述，無文獻記載商品名信息。詳細記錄藥品用法用量的有3例，均符合說明書推薦的用法用量。其中，9例[3，5-8，11-12]發生在第1次輸注時或后，2例[4，10]發生在第2次輸注時或后，1例[9]發生在第3次輸注后，1例[13]發生在第5次輸注時，1例[10]在第1次、第2次輸注后均發生。

14例患者的臨床表現：11例出現胸痛[3-7，9-10，12-13]，5例出現呼吸困難[4-5，8，10]，3例出現大汗[3，7，11]，2例出現惡心、嘔吐[10，12]，1例出現心臟驟停[10]，1例出現上腹疼痛[5]，1例出現頸部及下頜疼痛[5]。

2.3心肌梗死類型 14例患者中，7例[4-5，7-9，11-12]為下壁心肌梗死(inferior wall myocardial infarction，IWMI)，4例[3，6，10，13]為前壁心肌梗死(anterior wall myocardial infarction，AWMI)，1例[10]為前外側壁心肌梗死(anterolateral wall myocardial infarction，ALWMI)，2例[2]報道中未提及梗死類型。

2.4治療與轉歸 13例患者出現心肌梗死后未繼續使用RTX，6例[5-8，11，13]給予血管成形術，3例[4，9，14]給予支架植入，1例[3]給予舌下含服硝酸甘油無效后使用鏈激酶溶栓治療，1例[5]給予華法林、美托洛爾、阿托伐他汀等藥物治療，1例[10]給予心臟康復保守治療，1例[12]給予電除顫和地爾硫、依那普利及利尿藥等治療。另外1例[10]患者第1次使用RTX出現心肌梗死，給予支架植入后緩解，1年后再次使用出現心臟驟停，給予電除顫治療。

14例出現心肌梗死的患者，12例治愈，1例[10]未緩解，1例[5]心肌梗死并發心律失常，發展為心臟停搏后死亡。

3 討論

本調查中，男性較多，與KARIN 等[14]報道男性心肌梗死發病率高于女性一致，可能與男性的工作壓力大、不合理飲食及吸煙、飲酒等不健康生活方式相關；年齡≥60歲的老年患者較多。沈卓之等[15]通過Poisson回歸模型分析表明，年齡是影響心肌梗死發病率的重要因素，55歲后發病率快速上升，并且多集中于60歲以上；提示在使用RTX時，應加強對男性老年患者的監測。14例患者中，有7例患者合并有IHD風險因素，提示此類人群使用RTX時可能更易發生心肌梗死，但仍有3例無風險因素患者也發生心肌梗死，故亦需警惕無高危因素的患者發生心肌梗死的可能。

本調查14例中淋巴組織惡性疾病患者較多。SHARIF 等[13]分析指出，RTX治療淋巴組織惡性疾病時，患者發生心肌梗死的風險明顯高于RTX治療自身免疫性疾病時，GIUGGIOLI 等[1]也指出，RTX在治療治療高淋巴細胞計數的惡性腫瘤患者時，心肌梗死的發生風險更高。但本調查發現3例RA、1例ITP患者發生心肌梗死，故提示在應用RTX治療非淋巴組織相關疾病時，也需注意心肌梗死的發生。

14例患者中，9例發生在第1次輸注時或后。文獻報道，輸注RTX致急性輸液反應的發生率為27%，其中嚴重心血管不良事件為1.7%，而作為嚴重心血管不良事件的心肌梗死的發生率為0.56%[16]；SHARIF 等[13]也提示心肌梗死可能為RTX繼發的嚴重輸液反應。RTX致心肌梗死可能較易發生在患者使用RTX的早期[17]。但本文也收集到1例患者在第5次輸注RTX時(前4次未發現ADR)發生心肌梗死，表明RTX致心肌梗死不僅只發生在藥物使用的早期，提示需要更深入地研究輸注次數與RTX致心肌梗死發生的關系。

RTX致心肌梗死的機制仍不明確，多數學者認為與RTX增加腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)及IL-8等細胞因子的釋放相關[18]。TNF-α可提高血漿內皮素-1(endothelin-1，ET-1)的水平，ET-1不僅可與血管平滑肌細胞ETA受體結合而收縮血管，還可以釋放血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)。TXA2具有收縮血管和活化血小板、促進凝血功能的雙重作用[19]；IL-6作為一種刺激因子，可以引起血小板聚合和TNF-α、TXA2的釋放，促使炎癥細胞環境的產生[20]，IL-6還可以增加金屬蛋白酶(metalloproteinases，MPS)的分泌，MPS可導致血管壁退化、斑塊不穩定及破裂[21]；IL-8也是一種促炎癥的細胞因子，可引起多形核細胞(polymorphonuclear，PMN)的趨化和活化，PMN浸潤促使彈性蛋白酶(elastase)的高水平釋放，進而導致動脈壁脆弱和血栓形成[22]。

發生心肌梗死的患者病情較為危重，應及時給予血壓、心電及血氧飽和度監測，目前對于是否要常規給予患者吸氧治療尚存爭議，有報道提示，常規吸氧可增加早期的心肌損傷[23]?？剐募∪毖委煹闹饕幬锇ㄏ跛狨ヮ?、β受體阻斷藥和鈣通道阻滯藥。其中硝酸酯類藥物可以擴張冠狀動脈，舌下含服或靜脈應用可改善胸痛癥狀，但一般在癥狀控制后，即可停用[24]。此外，“再灌注治療”尤為關鍵，盡早快速開通相關冠狀動脈，能夠降低患者死亡風險，包括藥物溶栓、經皮冠狀動脈介入治療和冠狀動脈旁路移植術。在無條件行血管成形術時，無溶栓禁忌證的患者可首選溶栓策略，力爭10 min內給予藥物溶栓，并盡快轉運至有條件醫院評估療效，如未能再通，應于60～90 min內行補救皮冠狀動脈介入治療[25]。

RTX致心肌梗死雖罕見，但一般較為嚴重，故應引起警惕，尤其在應用于治療高齡、男性或合并IHD風險因素的患者時，RTX致心肌梗死不僅發生在第一次輸注時，后期也可能發生，應在用藥的各個階段密切監測。此外，心肌梗死不僅可出現在RTX治療淋巴組織相關疾病過程中，亦可發生在自身免疫性疾病患者的治療中。建議患者臨床使用RTX前，應進行心電圖、超聲心動圖及心肌酶譜等檢查評估心功能，一旦患者出現胸痛或呼吸困難等癥狀，應立即停藥并及時給予積極有效的治療。