導管消融與室率控制治療持續性房顫合并心力衰竭療效比較的系統評價與Meta分析

尹春娥 王福軍 周芳

心房顫動和心力衰竭兩者常常共存、互相促進，它們至今仍是醫學難題[1]。研究發現，使持續性心房顫動合并心力衰竭患者恢復竇性心律，可改善患者的血流動力學及臨床癥狀，但因為抗心律失常藥物的負性肌力作用、致心律失常風險等，降低了恢復竇性心律所帶來的益處[1-2]。導管消融治療持續性心房顫動合并心力衰竭患者，使其恢復竇性心律后，對于其可否改善血流動力學及臨床癥狀也無定論。因此，如何采取更好的臨床措施，治療持續性心房顫動合并心力衰竭，至今尚無明確的共識。本研究通過檢索相關臨床試驗，采用Meta分析方法對導管消融治療持續性心房顫動合并心力衰竭患者的療效進行系統評價，以期為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過計算機系統，以“atrail fibrillation”“heart failure/left ventricular systolic dysfunction/reduced left ventricular systolic function”“ablation”“catheter ablation/pulmonary vein isolation”為關鍵詞檢索Pubmed、Embase、Cachrane數據庫、ClinicalTrials.gov； 以“心房顫動”“心力衰竭”“導管消融”檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)以及萬方數據庫。檢索年限從建庫起至2017年7月。

1.2 文獻納入與排除

納入標準： ① 隨機對照試驗(RCT)； ② 研究對象為持續性心房顫動合并心力衰竭患者，心房顫動類型為持續性心房顫動，心力衰竭LVEF<50%，NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級； ③ 試驗組以導管消融進行節律控制，對照組通過藥物等途徑治療； ④ 隨訪時間≥3個月； ⑤ 試驗的結局指標要有試驗前后LVEF變化，且文獻中有相關原始數據。

排除標準： ① 采用外科手術消融，如迷宮手術(Cox Maze)等研究； ② 數據不完整或沒有本Meta分析所需的研究指標； ③ 動物實驗等非人體研究。

1.3 數據提取與偏倚風險評價

由兩位研究人員按照本Meta分析的納入與排除標準，各自進行文獻的篩查與數據提取。提取資料包括： 研究類型、研究年限、第一作者、樣本例數、心房顫動類型、干預措施、隨訪時間、結局指標。數據提取后進行交叉核對，意見不同時協商解決； 仍無法確定時，據第三方意見確定。成功納入文獻并提取數據后，采用Cochrane協作網偏倚風險評價工具對所納入的文獻進行偏倚風險評估。

1.4 統計學分析

本文采用Revman 5.3統計軟件進行分析及圖表的制作。以連續變量的加權均方差和95%置信區間(CI)作為效應指標。使用Q檢驗及I2值進行異質性分析，若P>0.1、I2<50%，認為研究間無顯著異質性，采用固定效應模型進行分析；若P<0.1、I2≥50%，認為存在顯著異質性，采用隨機效應模型，并找出異質性來源，當研究間的異質性無法得到合理的解釋，放棄Meta分析。當所納入研究間存在明顯異質性時，本研究采用去除單項研究法進行敏感性分析，查看單項研究對合并效應的影響。對于所納入文獻的發表偏倚評價方面，將使用漏斗圖對該Meta分析進行發表偏倚評估，但若所納入的文獻少于10篇，使用漏斗圖評估有無發表偏倚意義不大。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入文獻的基本特征

共檢索到相關文獻2268篇，嚴格按照納入與排除標準進行逐層篩查后，最終檢索到符合條件的文獻共8篇[3-10]，而其中3篇試驗正在進行中，尚未發表，因此共納入5項[3-7]隨機對照試驗進入Meta分析(圖1)。共423例患者，其中214例接受導管消融治療作為試驗組，209例接受室率控制治療作為對照組。本次研究的主要終點為持續性心房顫動合并心力衰竭患者經以上兩種不同干預措施處理后，心功能改善情況。具體納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 The basic characteristics of enrolled objects

PVI： 環肺靜脈隔離術； LVEF： 左室射血分數； NYHA： 紐約心功能分級； 6MWD： 6 min步行距離； MLHFQ： 明尼蘇達心功能不全生命質量量表； Peak VO2： 峰值耗氧量

圖1 文獻檢索流程Fig.1 The flowchart of literature search

2.2 文獻偏倚風險評價

用Cochrane協作工具對5篇隨機對照試驗(RCT)進行偏倚風險評價(圖2)。

2.3 Meta分析結果

2.3.1左心室射血分數圖3為導管消融與室率控制治療后患者LVEF的改善情況，導管消融術后LVEF顯著改善，MD為5.21%(95%CI：1.69～8.73，P=0.004)，但研究間存在顯著異質性(I2=80%，P=0.0006)。尋找異質性來源，發現納入的

圖2 Cochrane協作網偏倚風險評價Fig.2 The bias risk evaluation of Cochrane Collaboration Network

文獻中LVEF主要是通過超聲心動圖(UCG)、放射性核素心室造影(RNVG)和心血管磁共振(CMR)獲得，其中，MacDonald等[4]的研究中設定了兩個LVEF變化終點：CMR測得的LVEF變化作為主要終點，RNVG測量的LVEF變化作為次要終點。我們選擇RNVG測量的LVEF值納入軟件再次分析，研究結果未發生變化，但仍存在明顯異質性(I2=81%，P=0.0003)。經“去單項研究法”行敏感性分析，探查異質性來源，發現去除Di Biase等[7]研究后，重新進行Meta分析，文獻間未發現異質性(I2=0%，P=0.49)(圖4)，此時LVEF的MD變為7.31%(95%CI： 5.18～9.45，P<0.00001)，具有統計學意義。比較Di Biase等[7]研究，對照組采用的干預措施為胺碘酮復律，試驗前后LVEF的測量工具為超聲心動圖，且該研究的隨訪時間為24個月，較其他試驗的隨訪時間明顯延長，我們推測該試驗的異質性主要在于干預措施的不同、隨訪時間長以及LVEF測量工具的不同。因研究納入的文獻少于10篇，采用漏斗圖評價發表偏倚意義不大。

圖3 導管消融與室率控制治療對合并心力衰竭的持續性心房顫動患者左室射血分數的影響Fig.3 Comparison of effect on LVEF between catheter ablation and ventricular rate control in treating patients with persistent atrial fibrillation complicating heart failure

圖4 校正后對左室射血分數的影響Fig.4 The effecton LVEF after measurement indexes adjustment

2.4.2生活質量Khan等[3]研究沒有直接提供試驗前后MLHFQ評分變化的均數和標準差，對其余4篇文獻的MLHFQ評分進行分析(圖5)，與室率控制治療相比，導管消融組患者的生活質量改善更明顯，MLHFQ評分得分較室率控制組降低7.04[95%CI： (-11.07)～(-3.01)，P=0.0006]，研究間未發現明顯異質性(I2=38%，P=0.18)。

圖5 導管消融與室率控制對合并心力衰竭的持續性心房顫動患者MLHFQ評分變化

Fig.5ThechangesofMLHFQscoresofthepatientswithpersistentatrialfibrillationcomplicatingheartfailureseparatelytreatedbycatheterablationandventricularratecontrol

2.4.3治療前后峰值耗氧量等指標變化對試驗前后6MWT、BNP(腦鈉肽)、Peak VO2、NHYA Class的變化進行分析(圖6)，與室率控制治療相比，導管消融組均得到更大程度的改善。

3 討論

本文通過Meta分析系統評價導管消融節律控制與室率控制治療持續性心房顫動合并心力衰竭患者在LVEF、心臟功能、運動能力和生活質量等方面的優劣，結果與室率控制治療相比，導管消融改善LVEF、心功能、運動能力和生活質量的趨勢更明顯。分析研究間異質性來源，發現試驗前后LVEF測量工具的不同影響結局指標的比較。目前LVEF的測量工具主要是CMR、RNVG以及UCG，使用這三種技術進行LVEF測量是不可互換的，UCG受操作者技術、主觀等因素影響大，結果最不穩定，CMR被認為是心力衰竭患者LVEF測定的首選技術[11]。然而，CMR圖像來自幾個心動周期，而RNVG由20min的心跳綜合獲得，理論上對于持續性心房顫動合并心力衰竭的患者，RNVG測得的LVEF更可靠。將RNVG應用于持續性心房顫動合并心力衰竭患者LVEF的測量，結果是否會發生變化尚待確定。

圖66MWT、BNP、PeakVO2、NHYAClass變化

Fig.6Thechangesof6MWT,BNP,PeakVO2andNHYAClass

除Khan等[3]研究外，其他研究都提到使用β受體阻滯劑控制心室率。目前指南強烈建議射血分數下降的心力衰竭患者使用β受體阻滯劑(Ⅰ類，A級證據)。無論持續性心房顫動合并心力衰竭患者的心房顫動模式如何，β受體阻滯劑都顯示全因死亡率降低28%，對于心房顫動負擔較重的患者，效果更明顯[12-13]。在納入的研究中，僅Jones等[5]研究指出心率控制良好，且該研究中導管消融組的LVEF改善程度(LVEF 10.9%)高于Hunter等[6]的研究(LVEF 8.1%)和MacDonald等[4]的研究(LVEF 4.5%)。因而，我們推測如果能更好地控制心室率，LVEF的改善程度可能更大，但結論有待進一步研究。

建議有癥狀、難治性心房顫動患者接受導管消融治療。本研究針對的是持續性心房顫動合并射血分數下降的心力衰竭患者，導管消融在很大程度上是針對持續性心房顫動的治療，而不是心力衰竭，與室率控制治療相比，導管消融存在著手術風險、手術失敗及費用昂貴等問題。Al Halabi等[14]對224例持續性心房顫動合并心力衰竭患者的導管消融試驗進行了Meta分析，圍術期主要并發癥發生率為6.3%，與藥物抗心律失常、房室結消融治療的不良反應相比，被認為是可以接受的。

對選擇適宜進行導管消融的持續性心房顫動合并心力衰竭患者，導管消融的成功率及獲益程度與左心房大小、心房顫動負荷及病程、原發性心臟病以及心肌病變程度等因素相關，其中左心房基質與消融成功的關系密切。Proen?a等[15]和Volgman等[16]研究顯示左心房擴大程度越小、左心耳排空及充盈速度越快的心房顫動患者轉復竇性心律成功率越高，且左心越擴大，導管消融后維持竇性心律的可能性越低。合并冠心病患者，尤其為缺血型心肌病者，導管消融獲益可能會少于其他類型的心臟病患者。對于心房顫動性心肌病患者，治療策略以導管消融治療心房顫動為主，兼顧心力衰竭的治療；而原發性心臟病心力衰竭合并心房顫動患者以治療原發性心臟病和心力衰竭為主，兼治心房顫動，控制疾病，避免形成惡性循環[17]。因此，對于懷疑心房顫動引起的心房顫動性心肌病患者，尤其是單純性心房顫動性心肌病患者早期接受導管消融治療可達到治愈水平，對于非單純性心房顫動性心肌病患者亦可顯著改善心臟功能、改善生活質量、降低住院率。

心電學、心臟影像學檢查對選擇適宜導管消融患者的應用[17]：① 心電學檢查方面，常規心電圖可確定是否有心房顫動，初步排查是否存在心肌梗死、心肌肥厚等病況；動態心電圖可計算患者心房顫動快速心室率負荷，心室率控制是否達標等，其中靜息心率可參考全天平均及夜間心率值，中等活動后的心率可參考全天最高心率值，若患者心室率明顯超標仍能輕松耐受，提示存在心房顫動性心肌病的可能性大，因為快速心率越隱匿引發繼發性擴心病的概率就越大；心內膜三維標測技術也有助于鑒別心房顫動性心肌病與其他非缺血性心肌病伴發心房顫動，因其他非缺血性擴心病伴發心房顫動低電壓的百分比明顯升高，且左室心內膜單極電位低電壓面積亦明顯增大。② 心臟影像學檢查方面，心房顫動性心肌病患者超聲心動圖左室舒張末徑中等程度擴大，常<61 mm，且心房顫動獲得有效治療后射血分數將會大幅升高，若心房顫動病情控制后再次加重，左室功能及心力衰竭癥狀迅速逆轉，再次控制可獲得快速改善，及時心臟彩超可助明確診斷；心臟磁共振檢查是目前唯一能在同一設備上完成心血管結構形態、心肌灌注與代謝、心功能分析，以及能用多種參數對心肌活性進行三維評價的無創性檢查手段，尤其是釓延遲顯像技術，有助于識別心肌缺血、浸潤性心肌病等心臟病變[18]，對選擇合適的患者具有指導意義，且有助于術后療效的評估及心房顫動性心肌病的排除診斷。

對進行了導管消融的持續性心房顫動合并心力衰竭患者，與心力衰竭患者的治療理念和方法相同，恢復竇性心律后仍需應用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑及利尿劑等基本藥物治療，因心房顫動可能與心房纖維化有關，服用兼有抗心房纖維化的利尿劑螺內酯可能有益[17,19-20]。隨著科學技術的發展和對持續性心房顫動機制認識的加深，持續性心房顫動合并心力衰竭的消融成功率、成本效益和安全性方面都將有所改善。

4 結論及局限

本研究對包括423名患者的5項隨機對照試驗進行Meta分析，最終得出結論：導管消融與室率控制治療持續性心房顫動合并心力衰竭患者的療效相比，有改善持續性心房顫動合并心力衰竭患者的LVEF、心功能、運動能力和生活質量的趨勢，但更確切的療效有待進一步研究。

本研究存在一些局限性： ① 本研究納入的RCT文獻僅5篇，樣本量少，且納入的文獻質量不高； ② 本研究對LVEF的測定方法不統一，尤其采用超聲心動圖測量時存在技術及主觀等因素的影響，結果欠客觀； ③ 本文納入的研究隨訪時間過短，3篇為6個月，余2篇分別為12、24個月； ④ 各研究間所納入患者的心力衰竭程度輕重不一，盡管納入分析的研究均符合納入標準，但患者的心力衰竭程度、心房顫動持續時間并未進行嚴格的限定，研究中對照組的具體用藥方案及心室率控制范圍未做詳細說明； ⑤ 對導管消融安全性、并發癥方面未進行評估、闡述。因此在后續研究中，有待進行大樣本量、長程隨訪的隨機對照試驗，以提供更有力的循證醫學證據，指導臨床實踐。