走近諾貝爾獎(十七)給抗癌“尖兵”松綁

楊先碧

包括人體在內的各種生命體內都有一套完備的免疫系統，它是生命體抵御外敵入侵的重要防線。如果免疫系統不給力或被攻破，那我們的身體就會出現各種各樣的病癥，甚至面臨死亡的威脅。美國科學家詹姆斯·艾利森和日本科學家本庶佑找到了免疫系統被腫瘤細胞攻擊時不給力的原因，并提出了相應的解決辦法，幫助癌癥患者增強抗癌的免疫活力，他們因此獲得2018年諾貝爾生理學或醫學獎。

抗癌尖兵遭遇捆綁

近百年來，癌癥成為人類最害怕的疾病，攻克癌癥也成為無數科學家和醫學人士殫精竭慮、孜孜以求的目標。各路人馬紛紛上陣，各種方法層出不窮，但大多數方法都在癌癥強大的防御面前潰不成軍。近年來，科學家意識到，無論是藥物治療還是放射治療，都是治標不治本的方法，許多癌癥暫時被治好后又多次復發。那么，治本的方法又是是什么呢？那就是提高我們自身的免疫能力，讓我們體內的免疫系統來對抗癌癥。

人們之所以會患癌癥，那是因為體內出現了由癌細胞構成的惡性腫瘤。癌細胞是個壞家伙，但其實，它們曾經也是健康的，由于遭受了各種刺激后“變壞”了。癌細胞不但沒有正常的生理機能，還擠占體內健康細胞的生存空間。癌細胞比健康細胞的分化要快得多，生長會加速并失去控制，甚至向身體其他部位轉移，最終導致人體因為出現單個或多個關鍵器官衰竭而死亡。

我們不是還有對付壞家伙的免疫系統嗎？免疫系統的基本屬性是區分“自我”和“非自我”的能力，這樣入侵的病原體和其他危險性毒素就可以被攻擊和消除。免疫系統每天都在幫助我們對付大量的危險因素，包括那些已經發生異變的癌細胞，不少癌細胞被它們扼殺在搖籃之中，這一過程被稱為“癌癥免疫監視”。

科學家曾經認為癌細胞很兇猛，免疫系統會因斗不過它們而潰敗。尤其是對于那些免疫系統較弱的人來說，分癌細胞可逃脫監視并開始快速增殖，最終導致癌癥發生。事實上，科學家后來還發現，癌細胞不但很兇猛，還很狡猾。一些癌細胞還會在一些特殊的化學物質掩護和協助下大舉進攻。這些化學物質像強力膠水那樣粘在免疫細胞上，讓免疫系統內的抗癌“尖兵”（T細胞、白細胞等）如同遭受捆綁一樣動彈不得，它們被分子生物學家稱為免疫負調控因子。

也有不少人把免疫系統比作一輛汽車，觸發全面免疫反應的蛋白質就是油門，而抑制免疫反應的蛋白質就是剎車。科學家要做的事情，就是適當加大免疫系統的油門，并在需要的時候松開免疫系統的剎車。

發現癌細胞的“幫兇”

20世紀60年代，研究人員從胸腺中鑒定出一類免疫細胞，命名為“T細胞”，后來證實這些T細胞負責對癌細胞的監視和殺傷。T細胞是一種淋巴細胞，來源于骨髓的多能干細胞。在人體胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干細胞或前T細胞遷移到胸腺內，在胸腺激素的誘導下分化成熟，成為具有免疫活性的T細胞。

成熟的T細胞經血流分布至外周免疫器官的胸腺依賴區定居，并可經淋巴管、外周血和組織液等進行再循環，發揮細胞免疫及免疫調節等功能。T細胞的再循環有利于廣泛接觸進入體內的抗原物質，加強免疫應答，較長期保持免疫記憶。T細胞的細胞膜上有許多不同的標志，主要是表面抗原和表面受體。這些表面標志都是結合在細胞膜上的巨蛋白分子。

1987年，法國的一個研究小組從激活T細胞中發現了一種CTIA-4分子，并推測其具有免疫激活作用。1992年，另一個研究小組進一步用實驗證實了這一推測。隨后的實驗卻發現這些研究存在一定問題，包括艾利森在內的幾個小組發現：體外抑制CTIA-4活性，T細胞活性不降反升;體內完全破壞小鼠CTLA-4分子，小鼠沒有死于免疫力低下，卻死于免疫過度激活造成的多器官功能衰竭。這些事實清晰表明，CTIA-4應該是一種免疫抑制分子或“免疫負調控因子”才對。

因此，艾利森認為，CTIA-4并非幫助T細胞殺死癌細胞的助手，而是捆綁抗T細胞的膠水。CTIA-4是一種抗原類蛋白質，有一個非常拗口的全稱：細胞毒T淋巴細胞相關抗原4。非常有意思的是，艾利森還為自己的轎車申辦了號碼為CTIA-4的車牌。CTLA-4是一種刺激免疫系統發生作用的抗原.但是它對免疫系統的調節不是增強而是削弱的，因此也被稱為“負調節抗原”。

CTLA-4其實不是天生的壞家伙，只是在出現癌細胞時，它們會被細胞利用，捆綁T細胞，協助癌細胞攻擊T細胞。因為它們不但可以和T細胞結合，還可和白細胞結合。對于某些疾病來說，CTLA-4還是一種重要的藥物。比如，某些患者天生免疫系統攻擊性過強，這種疾病叫自身免疫性疾病。這些患者的免疫系統不但會攻擊外來入侵的病原體或癌細胞，還會攻擊自身的健康細胞，會誤殺大量的“自己人”。此時，給患者服用CTIA-4藥物，會讓患者的免疫系統恢復正常。

在發現CTLA-4的作用之后，艾利森設想，如果清除人體內的部分CTIA-4，那么T細胞受到的束縛是否會被解除，進而全力對抗癌細胞呢？隨后，艾利森和合作者利用小鼠進行實驗，開發出針對CTLA-4的抗體。1994年12月初，他們開展了第一次實驗。讓他們興奮的是，在圣誕節假期進行的第二次實驗和第一次實驗同樣有效。研究結果證實他的設想是正確的，并逐步發展成可應用于人體的新療法。這一重大發現于1996年正式發表，開啟了癌癥治療新時代。

2010年公布的一項臨床試驗結果表明，接受CTLA-4抗體治療的黑色素瘤患者壽命延長，比沒有接受這一治療患者的平均壽命延長了4個月。這是第一個可以延長黑色素瘤患者生存期的療法，醫學界為之震驚。由于艾利森的重要貢獻，他被美國《時代》雜志評為2017年全球最具影響力的百人之一。

另外一個癌細胞“幫兇”

如果T細胞遭遇的困擾只有CTLA-4的話，那么人類治愈癌癥的前景將十分樂觀。然而，人體不幸遭遇的癌癥有100多種，因此癌細胞的“幫兇”可不止CTLA-4這一個。幾乎與艾利森發現CTLA-4的同時，本庶佑發現了捆綁T細胞上的另一種“膠水”PD-1。它們也有一個頗具學術特色的全稱：程序性細胞死亡蛋白1。

PD-1是一種重要的免疫抑制分子，在人體內的作用與CTIA-4類似，也是對T細胞和白細胞等免疫細胞起到一定的抑制作用，防止免疫系統過強而誤傷健康細胞。PD-1為免疫球蛋白超家族，是一個268氨基酸殘基的膜蛋白。細胞作為生物體基本的結構和功能單位，也具有生老病死的過程。20世紀80年代，胚胎學家已觀察到動物發育過程中存在著程序性細胞死亡現象。PD-1可啟動T細胞的程序性死亡，使腫瘤細胞獲得免疫逃逸。

程序性死亡是生物體發育過程中普遍存在的，是一個由基因決定的細胞主動的有序的死亡方式。具體指細胞遇到內、外環境因子刺激時，受基因調控啟動的自殺保護措施，包括一些分子機制的誘導激活和基因編程，通過這種方式去除體內非必需細胞或即將發生特化的細胞。而細胞發生程序性死亡時，就像樹葉或花的自然凋落一樣，凋亡的細胞散落于正常組織細胞中，無炎癥反應，不遺留瘢痕。死亡的細胞碎片很快被巨噬細胞或鄰近細胞清除，不影響其他細胞的正常功能。

20世紀80年代末，本庶佑決定從已發生程序性細胞死亡的T細胞中篩選關鍵分子。1992年，本庶佑鑒定出第一個這種分子，命名為PD-1，并認定PD-1發揮了免疫抑制作用。隨后大量實驗結果證實這一推測的合理性，特別是將小鼠體內PD-1完全破壞后，小鼠表現出和破壞CTLA-4類似的情況，也死于免疫過度激活引起的多器官功能衰竭，證實PD-1是另一種重要的“捆綁”免疫細胞的“膠水”。

PD-1的行為和CLTA-4有所不同，CTIA-4主要在T細胞外圍發揮調控作用，因此抑制其活性對腫瘤效果有限：而PD-1則主要影響癌細胞周圍的T細胞，意味著通過抑制PD-1來治療癌癥的效果更為理想。

在2012年進行的一項臨床試驗中，阻擊PD-1的藥物用于不同類型癌癥病患的治療，效果非常好，尤其是在治療肺癌、腎癌和黑色素瘤方面。近年來的研究進一步指出，針對CILA-4與PD-1的聯合治療或許能夠帶來更好的效果，這己在黑色素瘤患者身上有所體現。相關臨床試驗目前正在開展中。

由于本庶佑和艾利森發現的都是讓T細胞避免和特殊化學物質結合，因此這種治療方法又被稱為“免疫檢查點療法”。在日本京都大學官網上，可以看到本庶佑的獲獎感言：一開始以為只是“純粹的基礎性科學研究”，直到這帶來切實療效并聽到患者的積極反饋時，“才認識到我所做工作的真正意義”。

本庶佑平時是一個安靜的人，但當他講話時，聲音中會有一股力量，讓人感覺到一種從內心深處涌出的熱情。本庶佑說，自己對免疫學非常有興趣，并且純粹出于揭開免疫學謎題的渴望開始了該領域的研究。他還覺得自己很幸運，生活在一個分子生物學正大步前進的時代。

癌癥治療的重大突破

基于CTLA-4和PD-1等的免疫負調控抑制是近幾十年來癌癥治療領域最大突破之一，一定程度上被看作一場革命。該療法具有諸多優勢。

首先是通用性好。傳統單克隆抗體往往只適用于特定腫瘤，該療法由于通過解除T細胞抑制實現腫瘤殺傷，理論上對大多數癌癥均有效。其次是毒性低。傳統放化療盡管也有較好通用性，但巨大的副作用為癌癥患者帶來許多痛苦，免疫療法副作用較小，患者更易接受，對老年和體質虛弱患者意義更為重大。因此，免疫負調控抑制正是憑借一系列優勢而迅速成為當前風靡世界的癌癥治療新手段。

癌癥是人類最可怕的疾病之一，每年全球新增1800萬癌癥患者，有960萬人因此而死亡，艾利森和、本庶佑等人開創的癌癥新療法給人們帶來了新的希望。這類增強免疫系統的療法被稱為癌癥免疫療法，它將改變人們接受放射療法、化學藥劑療法、手術治療等痛苦體驗，讓人類自身更加堅強地去對抗癌癥。

“免疫檢查點療法的發現，只是一個故事的開端。我們需要很多人的力量，推動這種療法達到令人滿意的水平。”本庶佑說。

（責任編輯 張虹）

注射疫苗治療癌癥

我們知道，從小注射疫苗可以預防傳染病。科學家發現，其實癌癥也可以通過注射疫苗的方式來進行治療。癌癥疫苗的原理和其他疫苗一樣，都是能提升免疫系統的抵抗能力。注射疫苗之后，人們可以利用自身的免疫系統來尋找和破壞無處不在的癌細胞。

“免疫治療癌癥”的理念由來已久，它源子19世紀90年代美國外科醫生威廉·科利的一個偶然發現。科利注意到，一個頸部腫瘤患者在一次嚴重的皮膚感染后，腫瘤竟奇跡般地消失了。科利后來花費幾十年時間，將混合的細菌注射到患者的腫瘤內，部分患者取得了較好的療效。

科利當時并不清楚他的療法起作用的機制，今天我們知道這是源于免疫系統擁有持續監督、防御癌細胞的能力，當身體出現一個癌性腫塊則意味著防御系統失效了。患有癌癥的人偶爾會足夠幸運，發現腫瘤自然地縮小和消失，這可能是由于他們的免疫系統延遲激活，從而檢測到腫瘤的緣故。

隨著科利去世，對免疫療法的探索在20世紀初暫時停止。現在，隨著人們對免疫系統理解的深入，利用免疫系統實現腫瘤治療的思想再次興起。科學家發明的癌癥疫苗，是通過利用腫瘤細胞相關抗原，一來喚醒人體針對癌癥的免疫系統。2006年，美國食品及藥品管理局（一個顧問委員會）全票通過了允許宮頸癌疫苗上市的建議，這意味著人類抗癌戰爭即將進入一個劃時代的新階段。

現在最流行的癌癥疫苗方案都需要先發現和確認腫瘤細胞相關抗原。這些抗原，有數百種之多。正在進行中的臨床試驗中，差不多一半要涉及一種或多種抗原。可惜，這些抗原只能激發起微弱的免疫系統反應。如果要產生大量針對腫瘤細胞相關抗原的T細胞，不僅僅需要合適的抗原，還需要多種刺激信號的配合;沒有這些信號，就會發生T細胞的失活和外周耐受的現象。于是，新的抗原試驗，都采用了各種免疫刺激分子，以加大免疫系統的反饋。

不像針對麻疹和流感的疫苗，癌癥需要的是“治療性疫苗”，因為它是用于治療已存在的腫瘤而不是預防疾病，這也是阻礙利用疫苗治療癌癥的重要原因之一。然而，我們仍可利用免疫系統在特異性和記憶方面的能力，實現特異性消滅癌細胞的目的，并且使疫苗在注射后長時間保持有效。

獲獎者簡介

詹姆斯·艾利森（James p Allison）。美國得克薩斯大學MD安德森癌癥中心教授，美國癌癥研究所科學顧問委員會主任。1969年畢業于得州大學奧斯汀分校，獲得微生物學學士學位：1973年畢業于得州大學奧斯汀分校，獲得微生命科學博士學位;1973年獲得克薩斯大學生物化學博士學位;1996年提出“抑制免疫負調控”治療癌癥理念。

本庶佑（Tamku Honjo），美國國家科學院外籍院士，日本學士院會員，日本京都大學教授。1942年1月生于日本京都府京都市;1966年獲京都大學醫學學士學位;1975年獲京都大學醫學博士學位;1992年發現免疫負調控因子PD-1。