腎移植術后并發卡氏肺孢子蟲肺炎（附4例報告）

劉海龍 ，鄧益森 ，應文偉 ，李沛哲 ， 何宇輝 ，丁振山 ，周曉峰 ★

（1.中日友好醫院 泌尿外科，北京 100029；2.北京大學中日友好臨床醫學院，北京 100029）

卡氏肺孢子菌肺炎 （Pneumocystis carinii pneumonia，PCP）好發于免疫功能缺陷或長期接受免疫抑制劑治療者，早期起病隱匿且進展迅速，因缺乏典型的臨床表現而容易造成漏診、誤診。由于腎移植患者術后需長期服用免疫抑制藥物，因此需嚴格警惕PCP的發生。我院2018年3月～2019年3月共行同種異體腎移植32例，其中4例發生PCP，治療效果滿意，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 臨床資料

本研究共納入4例腎移植術后并發PCP患者。均為尸體供腎受體。其中男3例、女1例；年齡42～53歲，平均48歲。發病時間均在腎移植術后66～129d，平均97d。1例發病前曾參加公共場所聚會，其余3例無明確誘因。術后免疫抑制方案分別為他克莫司 （FK506）+麥考酚鈉腸溶片 （ECMPS）+潑尼松（Pred）3 例，他克莫司（FK506）+嗎替麥考酚酯膠囊（MMF）+潑尼松（Pred）1 例。

1.2 臨床表現

4例患者首發癥狀均為發熱，無畏寒，起病時最高體溫37.8℃～39.5℃，平均38.3℃。均有干咳、無明顯咳痰、伴有乏力、氣短和呼吸困難；其中1例伴胸骨上疼痛，1例伴喉嚨部疼痛，1例伴嘔吐、活動后憋氣。病程中2例患者血氧飽和度＜90%，其中1例患者在入院d6出現病情突發性加重，精神狀態差，血氧飽和度＜70%（面罩吸氧7L/min），心率 130～140次/min，呼吸頻率約30次/min，聽診雙肺呼吸音粗，右肺可聞及濕啰音。

1.3 輔助檢查

1.3.1 實驗室檢查

入院 d1 查血白細胞（4.43～11.6）×109/L，僅 1例升高。中性粒細胞百分數71.4%～92.6%，2例升高。2例患者LDH檢驗結果升高。嗜酸性粒細胞、尿素氮、血肌酐等指標較發病前未見明顯升高。4例均行淋巴細胞亞群檢測，觀察外周血T淋巴細胞總數及CD4+/CD8+比值，發現1例低于正常值，2例位于正常下限，1例未見明顯變化。3例患者行G試驗檢查，結果2例（+）。4例患者JC病毒檢測，BK病毒檢測，EB病毒檢測均（-）。

1.3.2 影像學檢查

4例患者均行胸片檢查，其中3例同時行胸部CT檢查，提示雙肺彌漫性分布斑片狀磨玻璃密度影，雙肺滲出性病變，雙肺間質改變。

1.3.3 病原學檢查

4例患者均于入院2～3d內行霧化誘導痰檢測。具體步驟：清晨漱口，徹底清潔口腔，然后用2ml濃氯化鈉 （10%）溶液+3ml生理鹽水混合霧化，使患者盡量將深部痰咳出，送檢，經六胺銀染色后在鏡下檢出卡氏肺孢子蟲包囊或滋養體。4例患者PCP檢測均為（+），同時檢測出4例均合并巨細胞病毒（cytomegalo virus，CMV）感染。

1.4 治療方案

1.4.1 一般治療

嚴格隔離患者，安排單間病房，限制出入該房間的人員。每日對房間行紫外線燈照射消毒滅菌。囑咐患者多臥床休息，并加強呼吸道的護理，給予24h管道氧氣吸入，必要時給予儲氧面罩吸氧，同時監測血氧飽和度的變化。增加患者的液體攝入量（補液和患者自行飲水），使用利尿劑增加尿量，以減輕磺胺類藥物的腎毒性，注意維持水、電解質及酸堿平衡。

1.4.2 抗感染治療

為了對卡氏肺孢子菌行針對性治療，4例患者初始均口服聯黃甲氧芐啶片 （每片含磺胺甲惡唑0.2g、磺胺嘧啶0.2g及甲氧芐啶80mg），2片，Q6h，療程2周。用藥過程中逐漸減量，且為了抵抗磺胺藥的副作用，口服碳酸氫鈉片以堿化尿液。同時加用醋酸卡波芬凈（50mg，Qd）抗真菌治療，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（1.5g，Q12h）預防細菌感染。由于4例患者均合并CMV感染，故同時給予抗病毒藥物更昔洛韋，根據體重確定使用劑量，按體重 5mg/kg/次，滴注時間＞1h，Qd。

1.4.3 調整免疫治療方案

4例患者均未停用他克莫司，但劑量較發病前減少25%～50%，并在住院期間1周復查2次FK506谷濃度，根據結果適時調整他克莫司劑量，維持FK506谷濃度在8～10ng/ml。1例患者停用MMF，其余3例均未停用EC-MPS。

1.4.4 腎上腺皮質激素治療

2例癥狀較輕者維持口服Pred劑量不變。2例癥狀相對較重者行激素沖擊治療，先靜脈給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80mg，3d后如臨床癥狀改善后再降為40mg，2d；最后改成口服Pred并逐漸減量至住院前劑量。

2 結果

本組4例患者臨床癥狀相對較輕，住院時間10～23d，平均17.5d，均未發展至嚴重的呼吸衰竭，治療后痊愈出院。出院時呼吸困難、發熱等癥狀消失，血常規、PCP檢測、CMV檢測、胸片及CT檢查等恢復正常（圖1，見封二）。

圖1 1例患者治療前后胸部CT對比，可見炎癥明顯吸收。1A為入院時，1B為出院時。

對4例患者出院后進行隨訪，隨訪時間為3～5個月，均未發現PCP復發。

3 討論

3.1 腎移植術后并發PCP病情變化快且病死率高，出現感染癥狀時應引起警惕

卡氏肺孢子菌是一種機會性真菌，定位于人體肺泡，在機體免疫能力下降時可導致肺炎。以往好發于艾滋病等免疫功能缺陷者，隨著器官移植的發展及疫抑制劑的大量使用，在器官移植受者中，PCP的發病率越來越高。有文獻報道，在腎移植患者中，PCP的發生率在0.3%～2.6%[1]，本組4例占我院同期腎移植手術的12.5%，高于這一數值，可能與免疫抑制的深度有關，尤其是長期類固醇暴露以及伴隨巨細胞病毒（CMV）的感染。PCP早期癥狀無特異性，且病情變化快，若治療不及時，死亡率可高達100%[2]。

腎移植術后早期，一般為3個月至半年內，若出現不明原因發熱、干咳、呼吸困難、血氧飽和度降低、胸片或胸部CT提示肺部間質性改變者，應高度懷疑本病。本組4例均符合以上臨床表現，由于及時治療可改善預后，因此在本階段，建議臨床醫生發現腎移植術后患者出現不明原因的感染癥狀時應警惕PCP可能，并盡早進行相關檢查及使用抗生素進行治療。

3.2 深部誘導痰檢測法是早期診斷PCP的有效、無創性方法

對于腎移植術后出現前面所述癥狀并高度懷疑PCP者，應盡早進行病原學檢查。至今為止，還無法在體外培養卡氏肺孢子菌，因此，對于PCP的確診，目前公認的方法是采用纖維支氣管鏡下肺泡組織活檢和支氣管肺泡灌洗液檢查，偶爾也會采用經皮肺穿刺活檢，但這些檢查均為有創性檢查，通過這些技術獲取肺部標本具有相關的收集并發癥風險，并且在患有呼吸衰竭的患者中不易獲得[3]，同時患者對這些侵入性的操作比較恐懼，不易反復進行，也會影響對于病情的判斷。最近，隨著無創的誘導痰技術的完善以及輔助技術的發展，痰液分析作為診斷PCP的方式越來越受到臨床醫生的青睞。有文獻報道，用高滲鹽水誘導痰的診斷率為50%～90%[4]，若誘導痰前夜禁食，清晨徹底清潔口咽部，可使診斷率大大提高。Kirsch等[5]對62例PCP患者進行了痰液分析，發現其對PCP的診斷敏感性為71%，特異性為100%，痰液分析的陰性預測值為48%，且敏感性不受PCP嚴重程度的影響。本組4例患者均采用誘導痰的方法檢測出了卡氏肺孢子菌，這作為早期即開始針對性治療的依據至關重要。因此我們認為，誘導痰作為一種靈敏、特異、快速、低成本的PCP診斷技術，其臨床價值要高于傳統的肺泡灌洗和肺活檢，對可疑PCP患者可先行深部誘導痰檢測。

3.3 實驗室血清學指標及胸部CT等檢查可輔助診斷PCP

除了病原學檢查，一些實驗室血清學指標對于早期PCP的診斷有重要的輔助作用。T淋巴細胞亞群監測是診斷PCP的一項重要線索，外周血T淋巴細胞總數及CD4+/CD8+比值低于正常范圍或位于正常下限，常提示PCP，本組有3例符合此范圍。另有報道發現PCP患者乳酸脫氫酶有不同程度的升高，其靈敏度可達100%，但因許多疾病亦可引起該指標升高，故其特異度僅為47%[6]。BG被發現是PCP診斷最可靠的血清學生物標志物，BG/KL-6聯合檢測是診斷PCP最準確的血清學方法，敏感性為94.3%，特異性為89.6%[7]。本組4例患者中，2例LDH升高，2例 G試驗（+），這對于診斷具有重要的參考價值。此外，C反應蛋白，S-腺苷甲硫氨酸，血鈣濃度等指標也可作為重要的標志物，但敏感性和特異性都有待提高，在未來，尋找更佳的生物標志物或者將標志物聯合起來，對于PCP的早期診斷以及預后具有極高的價值。

在疾病的早期，胸片常呈陰性表現[8]，因此，胸部CT檢查尤為重要。CT表現一般為早期呈現彌漫性磨玻璃樣、斑片狀影等。雙肺間質性改變。本組3例行胸部CT檢查，結果均符合此改變，且在治愈出院后復查CT，病變消失或較前明顯改善，因此，CT既可用作輔助檢查，又可用作動態監測病情變化的手段。

3.4 腎移植術后并發PCP患者的治療具有個體差異，應視具體情況調整用藥

磺胺類藥物是治療PCP的一線治療。其作用機制為抑制二氫葉酸還原酶和合成酶，雙重阻斷葉酸的合成。常規推薦劑量為靜脈TMP/SMX（15～20mg/kg/d TMP；75～100mg/kg/d SMX）， 有研究比較了低劑量甲氧芐啶 （＜15mg/kg/d）與常規劑量（15～20mg/kg/d）聯合磺胺甲惡唑治療器官移植受者PCP的表現[9]。2組之間的死亡率沒有差異（P=0.76），但較低劑量的不良反應顯著降低（42%與17%相比；P=0.02）。口服TMP/SMX具有優異的生物利用度，可考慮用于輕度-中度疾病的患者[1]。本組4例考慮到臨床癥狀較輕，以及為了減少磺胺藥類藥物的副作用，如腎毒性，中性粒細胞減少等，均選擇口服聯黃甲氧芐啶片，并根據監測腎功及臨床癥狀等指標適時調整劑量，療程大于2周，均獲治愈。

沒有證據表明腎移植術后并發PCP患者的免疫抑制治療應該停止，但一般來說，應適當減少該類藥物的種類和劑量[10]。根據病情程度不同，本組4例患者他克莫司劑量較發病前均有所減少，1例停用MMF，另3例未停止EC-MPS，以使機體免疫系統發揮最大作用，并在治愈后開始逐漸加服MMF。另一方面，對于腎移植術后PCP輔助糖皮質激素沒有明確的療效證據，但根據我們的經驗，癥狀較重的PCP行激素沖擊治療，不僅可以降低呼吸衰竭發生率，還可以抑制因卡氏肺孢子蟲引起的肺內炎癥。對于較輕的PCP目前尚無循證醫學證據支持，需要我們在臨床中進一步探索。

總而言之，腎移植術后并發PCP，病情進展迅速，病死率高，在無肺泡灌洗液和肺穿刺活檢等病理證據的情況下，我們要做到結合臨床表現、痰液分析以及一些輔助實驗室檢查進行綜合評估，盡早診斷，盡早治療，這樣才能改善患者的預后。