美國FDA的新藥臨床試驗申請和藥品審批

譚燕

摘 要 美國FDA的“研究新藥申請”為新藥臨床試驗申請，新藥的審批工作主要由美國FDA的藥品審評與研究中心和生物制劑審評與研究中心負責。本文介紹美國FDA新藥臨床試驗申請的審核程序、臨床試驗的監管方式、藥品審評的溝通機制和FDA的審評資源，并提出了對我國臨床試驗申請審批的借鑒建議。

關鍵詞 美國FDA 新藥 臨床試驗

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）03-0064-03

Application of new drug clinical trial and drug approval in FDA

TAN Yan*

（School of Medical Devices， Shanghai University of Medicine & Health Sciences， Shanghai 201318， China）

ABSTRACT Investigational New Drug Application （INDA） in FDA is an application of new drug clinical trials. The approval of new drugs is mainly carried out by the FDAs Center for Drug Evaluation and Research and the Center for Biologics Evaluation and Research. The INDA review process， the management of clinical trials， the communication system of drug review and the review resources were discussed in this article so as to hopefully provide reference for the application and approval of clinical trial in China.

KEy WORDS US FDA； new drug； clinical trail

美國FDA的“研究新藥申請”（Investigational New Drug Application， INDA）為新藥臨床試驗申請，新藥的審批工作主要由美國FDA的藥品審評與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research， CDER）和生物制劑審評與研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research， CBER）負責。FDA的藥品注冊管理法規體系按照法案、管理規定、技術指導原則的層級自上而下共同構成[1] 。FDA通過技術指導原則對制藥企業的研發過程給予科學的、規范性的指導和建議，同時通過實施藥品的生產質量管理規范、非臨床研究質量管理規范和臨床研究質量管理規范進行監管。在FDA的管理規定中，INDA的申請人可是個人、制藥企業、政府機構、學術機構、私人組織或其他組織，目的可是上市銷售或僅作為科學研究。INDA作為新藥研發過程中的重要探索階段的臨床試驗申請，FDA對其申請資料數量的要求是較為靈活的。

1 INDA的審核程序

1.1 審核流程

FDA對INDA采用備案制，申請人在提交申請資料前可申請INDA前咨詢，向FDA咨詢臨床前研究、臨床研究和INDA的申請資料等有關問題。FDA于收到首次INDA后的30 d內進行審核。雖然30 d后申請人沒有收到任何回復即可開始進行臨床試驗，但因如FDA認為臨床試驗存在問題可隨時發出暫緩或終止試驗的行政指令，故而申請人在未收到FDA的回復前一般不會開展臨床試驗。

1.2 申請資料

INDA的申請資料主要包括：①INDA申請表；②藥品介紹和總體研究計劃說明，包括第1年欲進行的臨床試驗種類、在藥品或相關藥品的動物毒理學研究數據或以前進行的人體毒理學研究數據的基礎上預測的所有重大風險等；③研究人員手冊，包括原料藥結構式，已知的藥品在動物和人體中的藥、毒理學作用和藥代動力學，已獲得的有關藥品安全性和有效性的文獻資料等；④協議，包括詳細的臨床研究方案；⑤化學、生產和控制信息，其中每個臨床試驗階段都要求提交能確保藥品特性和質量的充足的數據，但不同臨床試驗階段對數據量的要求不同，Ⅰ期臨床試驗需提交的數據通常重點放在原料藥和相關輔料的鑒定、控制方面；⑥藥、毒理學研究數據；⑦已有的藥品在人體中的研究結果（文獻數據）；⑧其他數據，如精神系統疾病用藥可能有的依賴性和濫用可能性、放射性藥品需提供充足的在動物或人體中的研究數據等。

申請人首次提交INDA后會獲得一個INDA號碼，此后可隨時、主動地多次提交INDA的補充資料。雖然法規給予了需提交資料的數量和程度的很大靈活性，但FDA認為，在滿足Ⅰ期臨床試驗安全性要求的基礎上應減少提交資料的數量。若遵照FDA的技術指導原則，申請Ⅰ期臨床試驗所需提交的資料的厚度通常不超過2 ～ 3 in（1 in=2.54 cm）。

2 臨床試驗的監管方式

INDA通過審核后，申請人即可開始進行臨床試驗，而確保臨床試驗的質量對保障藥品的安全性、有效性有著重要作用。FDA對開展藥品臨床試驗的機構并無認證機制，只要臨床試驗的主要研究者是有行醫執照的有資質的醫生就可以了。

2.1 行政指令

FDA監管臨床試驗的行政指令有3種，分別為暫緩、終止和靜止，其中暫緩又有完全和部分暫緩之分。無論INDA是尚處于FDA審核階段、還是已在進行臨床試驗，只要FDA發現臨床試驗存在嚴重不足，均可能發出臨床試驗暫緩的行政指令，申請人必須暫停臨床試驗。嚴重不足包括：受試者有受到不合理的或嚴重的疾病或傷害的風險；風險評估信息不充分；Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗方案存在缺陷；研究人員手冊不完整或有信息不正確；臨床試驗的研究者不具備應有的資質等。申請人改正了上述不足或滿足了FDA的要求后，FDA會批準恢復進行臨床試驗。申請人也可向FDA提出恢復申請并提交相應資料，FDA將在收到恢復申請后30 d內給予書面答復。

如臨床試驗在2年或更長時間內沒有進行或處于暫緩狀態1年以上，FDA將把INDA轉為靜止狀態并通知申請人，申請人需于30 d內向FDA提出恢復申請。

如FDA認為臨床試驗會對受試者健康產生巨大的直接危害，CDER或CBER可在任何時候通知申請人立即終止臨床試驗。

2.2 現場檢查

1977年，FDA建立了“生物研究監測程序”（Bioresearch Monitoring Program， BiMo）[2]，用于對臨床試驗進行現場檢查，以保障受試者安全并確保臨床試驗數據的質量和真實性，由其監管事務辦公室（Office of Regulatory Affairs， ORA）執行。BiMo檢查有2種方式，分別為監督和有因檢查。監督檢查為日常檢查，其對象通常是已完成的臨床試驗，檢查內容主要是臨床試驗數據，檢查臨床試驗機構執行FDA法規的情況。當FDA收到對臨床試驗的投訴或在其他相似臨床研究中發現問題時，FDA將啟動有因檢查。有因檢查的對象主要是正在進行中的臨床試驗，檢查結果分為3個等級：不采取措施（no action indicated）、自愿采取措施（voluntary action indicated）和官方采取措施（official action indicated， OAI）。如FDA發現被檢查者嚴重違反法規，檢查結果等級定為OAI，并會發出無標題信、警告信等，日后還可能再次進行檢查以確認問題已得到整改。值得注意的是，FDA的臨床試驗檢查對象不僅僅是臨床試驗研究人員，還包括臨床試驗的申請人、監察員、倫理委員會和合同研究組織等。

2.3 報告制度

為保障受試者安全，FDA十分重視臨床試驗的安全性報告，要求申請人關注藥品的任何安全性信息，這些信息不僅包括來源于本臨床試驗所發現的藥品安全性相關信息，還包括來自于國內、外的藥品安全性相關信息，來自于任何臨床或流行病學研究、動物研究、上市后報告、科學文獻報告、未出版的科學論文以及申請人以前未向FDA報告的國外監管機構發布的藥品安全性相關信息。對任何與藥品使用相關的嚴重的、意外的不良反應以及由動物實驗所發現的可能對人體健康有危害的結果，申請人應在自初次獲得信息的15 d內向FDA作出書面報告。對任何意料之外的致命的不良反應，申請人應在自初次獲得信息的7 d內通過電話或傳真向FDA報告。申請人應積極調查所收到的任何藥品安全性信息，并將相關的后續信息盡快報告給FDA。申請人還需每年向FDA提交報告（在INDA生效周年日期之前的60 d內提交），報告正在進行和已完成的臨床試驗情況以及下一年的研究計劃。

3 藥品審評的溝通機制

在藥品審評過程中，如何加強審評機構與各類專家、企業代表之間的溝通和協調是事關審評效率及其質量的重要因素。會議是FDA采用的審評方式之一，FDA鼓勵在資源許可范圍內召開有助于藥品評估和解決藥品相關科學問題的會議，其基本原則是保證對藥品臨床研究過程中出現的任何科學或醫療問題都可公開、全面、自由地交流。申請人可向FDA申請召開INDA前會議、Ⅰ期臨床試驗結束會議、Ⅱ期臨床試驗結束會議和Ⅲ期臨床試驗結束會議（新藥上市申請前會議）。此外，申請人也可通過電話、電話會議、信件和電子郵件等方式與FDA進行交流。

4 FDA的審評資源

4.1 審評人員

FDA的藥品審評采用以內部評價為主體、同時吸納外部審評力量作為有益補充的方式，藥品審評主要由CDER或CBER負責組織，同時設立專家委員會參與技術審評。專家委員會包括相關領域的研究者、科學家、消費者、患者代表以及制藥企業代表，他們給出獨立的科學技術方面的建議，對CDER提出的咨詢問題進行表決，其結果雖不具有法律效應，但CDER在大多數情況下都會予以接受。

博士學位是成為CDER審評人員的基本條件，科學家則需至少2年的博士后工作經驗。CDER設有培訓與交流辦公室，每年為員工安排各種培訓，并邀請其內、外部的專家開設專業講座，同時對培訓效果進行定期評估。2003年起，CDER開始使用在線學習系統“知識中心”，后者不僅為員工提供學習資源，且也提供技能評估方法，同時可根據績效需求診斷制定出適當的學習干預措施，包括網上課件、發展評估和非傳統的學習機會等。

4.2 經費保障

FDA的藥品審評曾因效率低下、耗時過長而飽受制藥企業和民眾的詬病。1992年，經美國國會授權，FDA頒布了《處方藥收費法》（Prescription Drug User Fee Act， PDUFA），此法案的實施在促進藥品審評工作方面起到了重要作用。PDUFA只有5年的執行期，屆時如不再提案討論，則其將自動廢止。自1992年至今，PDUFA已被修定至第Ⅴ版。

根據2005年FDA發表的白皮書，經過2個5年的實施，FDA的藥品審評經費狀況得到了較好的改善，使得在自實施PDUFA以來FDA批準的1 000多種新藥和近100種新生物制劑中，50%的新藥由美國最先予以批準，而此比例在實施PDUFA之前僅為8%。2018財年，FDA的財務預算總額為54億美元，其中約24億美元來自于各類申請收費。

自藥品審評和注冊收費以來，FDA的工作也有了以下幾項重要改進：①增加了審評人員和工作人員，藥品審評速度顯著加快；②改進了信息管理、工作程序及其標準，使得藥品審評工作更為嚴格、統一規范并具可預見性；③通過制定技術指導原則，幫助企業最大限度地減少不必要的研究項目，減少不必要的重復工作。這些改進提高了藥品研發效率，降低了藥品研發費用，縮短了藥品審評時間。

PDUFA授權FDA的收費項目有3種，分別為藥品審評費（application fee）、生產設備年注冊費（establishment fee）和產品年注冊費（product fee）。對列為藥品的生產設備，FDA按年度收取生產設備檢查費用，即生產設備年注冊費；對列入FDA產品目錄的產品，FDA收取產品年注冊費。藥品審評費主要包括新藥上市申請、生物制劑上市申請和補充申請費用，但不包括仿制藥和血液制品等。不過，自2005年后FDA的仿制藥審評效率受到業界質疑，待審量逐年積壓，實際審評時間逐年延長。為此，2012年10月，美國國會又通過了《仿制藥收費法》（Generic Drug User Fee Act），規定制藥企業須向FDA支付仿制藥上市申請審評費和生產設備檢查費。

PDUFA的收費標準不是一成不變的，FDA在每個財年開始時都會根據通貨膨脹率和審評工作量的不同對收費標準進行調整。自1993年PDUFA實施以來，PDUFA的收費標準逐年提高，收費總額也逐年增加，但2017財年的收費標準大幅降低（表1）。

5 對我國臨床試驗申請審批的借鑒

5.1 強化以安全性評價為中心的審批理念

我國的藥品研發長期以來以仿制藥研發為主，臨床試驗申請審批的理念多少還帶著仿制藥審批的影子，在考慮藥品安全性的同時對基礎藥學研究看得過重，在對申請資料的要求上也重藥學而輕臨床。近年來，以安全性評價為中心的審批理念已逐步為我國所接受。在此基礎上，我們應該逐步調整和完善相應措施，增加申請資料提交的靈活性，如簡化藥學部分申報材料、強化對臨床資料的要求等。

5.2 加強對臨床試驗過程的監管

我們可以借鑒FDA的報告制度，要求申請人提交安全性報告，一方面促進申請人關注受試藥品在臨床試驗中的安全性問題以及跟蹤國內、外的最新安全性信息，另一方面有助于藥監部門及時獲得相關信息，通過風險分析及時發現潛在風險，保障受試者的安全。此外，也應要求申請人提交年度報告，以了解臨床試驗的進展情況，及早發現潛在問題并及早予以解決。

國內部分藥品研發項目僅以申請得到臨床批件為終點，并不真正進行臨床試驗。此類申請既占用了審批資源，又無實際科學意義。FDA要求申請人在INDA資料的封面上明確承諾“INDA生效后即開始臨床試驗”。我們可以借鑒此要求，要求申請人承諾進行臨床試驗，并設定相應的罰則，如3年內未進行臨床試驗的申請人不得再申請臨床批件等。

5.3 建立有效的溝通機制

申請人與審批機構之間的有效溝通是提高審批效率的重要手段。FDA每年都會花費大量的時間用于這類溝通，但FDA認為此有助于藥品審評。我國藥品審批機構通過組織業務技術培訓、設定開放日和咨詢日，增加了藥品審批相關信息的溝通渠道。但從申請人需求的角度來講，這些溝通渠道仍顯不足，我們應建立與申請人之間的多種形式的溝通、交流和對話途徑，保證審批過程公開、透明。

參考文獻

[1] 楊志敏， 杜曉曦. 中、美藥品注冊管理法規體系的比較研究[J]. 食品與藥品， 2009， 11（1）： 1-4.

[2] Levinson DR. The Food and Drug Administrations oversight of clinical trials [EB/OL]. [2018-05-03]. https：//oig.hhs.gov/ oei/reports/oei-01-06-00160.pdf.