二丁酰環磷腺苷鈣聯合芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭患者的療效觀察

張 英, 汪克純

(四川省成都市第六人民醫院 心內科, 四川 成都, 610051)

慢性心力衰竭(CHF)是一種發病率、死亡率和治療費用均較高的心血管疾病，是各種器質性心臟病的嚴重表現與終末期表現。近年來，隨著生物-心理-社會醫學模式的提出和心力衰竭治療模式的改變(使用β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、醛固酮受體阻滯劑等神經內分泌阻滯劑)，慢性心力衰竭患者的預后有所改善，但中國流行病學調查[1]顯示心衰的發病率仍呈持續上升趨勢。本研究在常規治療基礎上聯合應用二丁酰環磷腺苷鈣與芪藶強心膠囊治療CHF, 現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月—2017年7月本院心內科收治的慢性心力衰竭患者120例。所有患者均符合《2014中國心力衰竭診斷和治療指南》的診斷標準[2]。排除合并急性心肌梗死、心源性休克或有癥狀的低血壓、嚴重的心律失常、感染性心內膜炎、情緒激動等引起的急性左心衰竭、嚴重感染未控制、嚴重的肝腎功能不全和電解質紊亂、肺源性心臟病、腫瘤、自身免疫性疾病、嚴重出血性疾病以及對二丁酰環磷腺苷鈣和芪藶強心膠囊過敏者。采用計算機隨機數字表法分為觀察組(常規治療聯合二丁酰環磷腺苷鈣與芪藶強心膠囊)與對照組(常規治療)，每組60例。

1.2 方法

2組患者均按照《2014中國心力衰竭診斷和治療指南》給予優化治療(包括血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑、利尿劑和/或醛固酮受體拮抗劑螺內酯、硝酸酯類藥物、小劑量地高辛等)，觀察組給予二丁酰環磷腺苷鈣(上海第一生化藥業, 20 mg/支) 40 mg加入0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注, 1次/d, 共14 d; 同時口服芪藶強心膠囊(以嶺藥業, 0.3 g/粒), 4粒/次, 3次/d, 共4周。

1.3 評價標準

比較2組患者治療前后的以下指標: ① 心率; ② 超聲心動圖指標: 在胸骨旁左室長軸上測量得左室舒張末期內徑(LVED), 采用改良Simpson法測得左室射血分數(LVEF); ③ 紐約心臟病協會(NHYA)分級、6 min步行距離(6MWD)、明尼蘇達心力衰竭生活質量(QOL)評分[2]; ④ 臨床指標: 采用羅氏的電化學發光法測定N末端腦鈉肽原(NT-proBNP)水平，同時行肝腎功能、血常規、尿常規、血糖、血脂檢測; ⑤ 不良反應: 皮疹、惡心、嘔吐、頭昏、頭痛、疲乏、氣促等。

參照衛生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》制定心功能療效的判定標準。顯效: 心功能提高2級或以上，或達到1級，心悸、氣短癥狀顯著減輕或消失，肺部濕羅音顯著減少或消失; 有效: 心功能提高1級，上述癥狀和體征有所好轉; 無效: 心功能分級無變化，臨床癥狀無明顯加重或好轉; 惡化: 癥狀無好轉或加重，心功能加重1級或以上。以顯效率+有效率計算總有效率。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 2組患者的一般資料比較

2組患者的性別、年齡、病程、心功能分級等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05), 見表1。

表1 2組患者的一般資料比較

2.2 2組臨床療效比較

治療4周后, 2組的心功能均明顯改善，觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05), 見表2。

表2 2組患者臨床療效比較

與對照組比較, *P<0.05。

2.3 2組治療前后6MWD、QOL評分比較

治療4周后, 2組6MWD/QOL評分均有改善，且觀察組的改善程度顯著優于對照組(P<0.05), 見表3。

表3 2組患者治療前后6MWD、QOL評分比較

6MWD: 6 min步行距離; QOL: 明尼蘇達心力衰竭生活質量評分。與治療前比較, *P<0.05: 與對照組比較, #P<0.05。

2.4 2組治療前后心率、LVED、LVEF、NT-proBNP比較

治療4周后, 2組心率、LVED、LVEF和NT-proBNP均顯著好轉(P<0.05), 且觀察組上述指標均顯著優于對照組(P<0.05), 見表4。

表4 2組患者治療前后心率、LVED、LVEF、NT-proBNP的比較

LVED: 左室舒張末期內徑; LVEF: 左心室射血分數; NT-proBNP: N末端腦鈉肽原。

與治療前比較, *P<0.05: 與對照組比較, #P<0.05。

2.5 2組不良反應的比較

2組患者治療前后肝腎功能、血常規、尿常規、血脂和血糖等指標均無異常變化, 2組耐受性均較好，未發生過敏，對照組出現頭昏、頭痛2例，胃腸道反應3例，觀察組出現頭昏、頭痛3例，胃腸道反應2例, 2組不良反應發生情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

現代醫學提出CHF主要特征為外周血管阻力增加和心室功能逐漸下降，其發生、發展的病理生理過程非常復雜，各種原因誘發神經內分泌補償系統過度激活和(或)血管內皮功能的損害，繼而引起心功能的抑制，加速心功能的惡化。中醫絡病學則認為, CHF的基本病機是心絡氣虛、絡氣不運, CHF是五臟精氣衰微以心為主的整體衰竭的危重病癥[3-4]。本研究發現，在心衰的標準藥物治療背景下，用芪藶強心膠囊聯合二丁酰環磷腺苷鈣的口服和靜脈聯用的中西醫結合的方法治療CHF可降低患者的心率和NT-proBNP的水平，升高LVEF值，改善患者的心衰癥狀和生活質量，且不良反應低。

本研究發現二丁酰環磷腺苷治療CHF有效，與蔣瑞俠[5]、李翔等[6]報道一致。有研究[7]報道，二丁酰環磷腺苷鈣聯合其他藥物不僅對慢性心力衰竭、病毒性心肌炎、急性冠脈綜合征、心絞痛等心血管疾病的治療有很好的效果，在腦出血和尋常型銀屑病等疾病的治療中也有提高治療效果的作用。研究[8]認為，心肌的能量代謝重構是CHF的發生、發展和轉歸的重要原因之一，調節心肌的能量底物代謝和改善心肌功能將成為CHF治療的新策略。二丁酰環磷腺苷鈣是環腺苷酸的衍生物和蛋白激酶激活劑，參與氧化磷酸化反應，能產生大量腺苷三磷酸，優化心肌細胞能量代謝，改善心肌缺氧，調節人體機能和物質代謝，保護心肌功能，顯著提高患者的心功能，改善患者生活質量和預后; 它可以通過環腺苷酸減輕心肌細胞的炎癥反應，減少血管內皮細胞的損害，改善毛細血管微環境和內皮功能，抑制心臟重構; 它能通過環腺苷酸增強心鈉肽的作用，穩定細胞膜，增加心肌細胞對兒茶酚胺的敏感性，促進機體內鈣離子的有效利用，增強心肌收縮力，從而發揮正性肌力及強心作用，心肌泵血功能得以改善[6, 9-11]。

目前部分中草藥在心力衰竭治療中的有效性和安全性在許多動物或人體研究[12-13]中已得到證實。李新立等[14]以心衰患者的血漿NT-proBNP水平變化為主要研究終點，超聲心動圖檢查參數、復合心血管事件、6 min步行距離、NYHA心功能分級和生活質量改善情況等為次要終點，隨訪觀察12周后發現在慢性心衰標準藥物治療背景下，芪藶強心膠囊明顯降低了CHF患者NT-proBNP水平，提示芪藶強心膠囊治療CHF有效，可用于CHF患者的藥物聯合治療。Meta分析[15-16]指出在常規治療的基礎上聯合應用芪藶強心膠囊后患者的癥狀、生活質量、心功能等均明顯好轉, CHF的復發率較低，中短期療效顯著，安全性好。

芪藶強心膠囊由人參、黃芪、附子、葶藶子、丹參、澤瀉、玉竹、桂枝、香加皮、紅花、陳皮等11種中草藥組成，其含有黃芪甲苷、毛蕊異黃酮糖苷、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rd、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rf、杠柳、杠柳苷H1、橙皮苷、柚皮蕓香苷、異槲皮苷等12種活性成分，具有通絡活血、溫陽益氣、祛瘀利水、減輕心室容量和壓力負荷的作用[17]。Zeng QC等[18]觀察發現，芪藶強心膠囊治療4周后可顯著改善CHF大鼠的心臟功能，芪藶強心膠囊改善心臟功能的作用存在劑量和時間依賴性，低劑量或中劑量的治療作用比高劑量的效果更差，1周比長時間的臨床療效更弱，其作用機制可能與精氨酸抗利尿激素(AVP)信號通道的下調，引起腎水通道蛋白2(AQP2)表達水平的降低有關。芪藶強心膠囊能降低轉化生長因子-β1(TGF-β1)、p-Smad3、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和Toll樣受體4(TLR4)的表達，通過抑制TGF-β1/Smad3信號通路和TLR4的細胞內信號轉導，減少CHF細胞重塑; 其還可降低精氨酸抗利尿激素(AVP)和血管緊張素II (AngⅡ)水平，抑制血管加壓素2型受體(V2R)和血管緊張素Ⅱ 1型受體(AT1R), 使V2R和AT1R蛋白表達下調，通過逆轉ps256-AQP2和AQP2表達的增加，發揮利尿作用，改善心臟功能[19-20]。

綜上所述，本研究運用較大樣本量的隨機對照試驗發現，二丁酰環磷腺苷鈣聯合芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭患者安全有效，可降低NT-proBNP、心率水平，改善LVED、LVEF和臨床癥狀，提高患者的生活質量和運動耐量，不良反應發生率低。