艾拉莫德聯合來氟米特治療中、重度老年活動性類風濕性關節炎的效果觀察

戴 璐, 宋欣麗, 邱肖明, 張文婷, 施 堯, 廉養杰

(1. 陜西省西安市第五醫院 骨質疏松科, 陜西 西安, 710082; 2. 陜西省韓城市人民醫院 骨科, 陜西 渭南, 715400)

類風濕性關節炎(RA)屬于慢性侵蝕性關節炎，好發于手、腕、足等小關節部位，臨床主要表現為病變部位非特異性炎癥及關節腫脹，發病多具有對稱性，病情易反復。活動期RA病情進展迅速，嚴重時可累及相應肩、肘等大關節，晚期可引發關節畸變及脫位，甚至導致嚴重的關節障礙[1-2]。RA發病與滑膜組織中多種免疫細胞紊亂存在明顯的關系，炎癥細胞因子大量分泌是機體呈現炎癥反應狀態、引發關節軟骨細胞和骨質損傷的關鍵因素。醋氯芬酸是治療RA的基礎性非甾體抗炎藥物。來氟米特屬于異唑類免疫調節劑，具有較強的抗增殖活動的功效。艾拉莫德除具有抗炎功效外，還可抑制免疫反應，促進關節損傷修復。本研究在非甾體抗炎藥物應用基礎上，探討聯合服用來氟米特及艾拉莫德對老年中、重度RA患者細胞因子、骨代謝的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月—2017年12月西安市第五醫院骨質疏松科收治的活動性RA老年患者108例，均符合美國風濕病學(ACR)對中、重度RA的界定標準: 腫脹及觸痛關節均≥4個，血清C反應蛋白>5 mg/L, 紅細胞沉降率>28 mm/h, 類風濕活動指數(DAS 28)≥3.2分，病情活動度達到中、重度[3]。采用計算機隨機數字法將患者分為2組，每組54例。對照組男21例，女33例; 年齡60～88歲，平均(72.58±8.61)歲; 病程1.5～8.0年，平均(5.52±2.85)年; 歐洲抗風濕聯盟制定的改良DAS (3變量)(DAS 28-3)評分4.52～7.66分，平均(6.38±0.82)分; 中等活動性(DAS 28-3評分>3.2～5.1分) 12例，高等活動性(DAS 28-3評分>5.1分) 42例。觀察組男18例，女36例; 年齡60～85歲，平均(72.43±8.69)歲; 病程1.5～7.0年，平均(5.59±2.80)年; DAS 28-3評分4.46～7.61分，平均(6.41±0.80)分; 中等活動性10例，高等活動性44例。2組患者性別、年齡、病程、DAS 28-3評分及活動性分布比較，差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準: 符合活動性RA診斷標準; 年齡≥60歲; 無藥物過敏史; 神志清醒，可配合治療; 本人或家屬知情。排除標準: 合并肝臟損害及乙型、丙型肝炎血清學指標陽性者; 合并活動性胃腸疾病者; 合并腎功能不全者; 存在免疫缺陷或未控制的感染性疾病者; 存在骨髓發育不良者; DAS 28-3評分≤3.2分者。

1.2 治療方法

入選者均接受常規的消炎止痛(醋氯芬酸)、補鈣(鈣爾奇)及保護胃黏膜(奧美拉唑)等對癥治療。對照組在常規治療基礎上服用來氟米特片(蘇州長征-欣凱制藥有限公司，國藥準字H20000550)治療，前3 d服用20 mg/次, 2次/d, 此后1次/d。觀察組在對照組基礎上加服艾拉莫德片(先聲藥業有限公司，國藥準字H20110084), 早、晚飯后服用, 25 mg/次, 2次/d。2組患者均持續用藥3個月。

1.3 觀察指標

① 比較2組治療前后DAS 28-3評分、關節腫脹數、壓痛數、關節晨僵時間; ② 測定并比較2組治療前后血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、可溶性髓樣細胞觸發受體-1(sTREM-1)、紅細胞沉降率(ESR)、類風濕因子(RF)、1型膠原氨基末端肽(NTX-1)、β-膠原降解產物(β-CTX)、總I型膠原氨基端延長肽(TPINP)及25羥維生素D[25(OH)D]; ③ 比較2組治療期間不良反應發生情況。

1.4 療效評價

療效評價分為明顯改善、改善、無效3個等級。明顯改善: 臨床癥狀、體征明顯好轉，相關指標改善超過75%; 改善: 臨床癥狀、體征有所好轉，相關指標改善超過30%; 無效: 臨床癥狀、體征未發生改變，甚至存在惡化趨勢。以明顯改善+改善計算總有效率。

1.5 統計學方法

2 結 果

2.1 2組患者治療前后DAS 28-3評分及關節功能指標變化比較

治療前, 2組DAS 28-3評分、關節腫脹個數、關節壓痛個數及關節晨僵時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后, 2組DAS 28-3評分顯著降低，關節腫脹個數和關節壓痛個數顯著減少，關節晨僵時間顯著縮短，且觀察組DAS 28-3評分及關節功能指標顯著優于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 2組血清炎癥因子變化比較

治療前, 2組血清TNF-α、sTREM-1、ESR及RF水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后, 2組4項血清炎癥因子水平均顯著下降，且觀察組下降程度較對照組更為顯著(P<0.05)。見表2。

表1 2組患者治療前后DAS 28-3評分及關節功能指標變化比較

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表2 2組血清炎癥指標變化比較

TNF-α: 腫瘤壞死因子-α; sTREM-1: 可溶性髓樣細胞觸發受體-1; ESR: 紅細胞沉降率; RF: 類風濕因子。

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.3 2組骨代謝水平對比

治療前, 2組骨代謝指標NTX-1、β-CTX、25(OH)D及TPINP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后, 2組骨代謝指標25(OH)D及TPINP表達水平顯著增加, NTX-1、β-CTX表達顯著減少，且觀察組4項骨代謝指標改變較對照組更為顯著(P<0.05)。見表3。

表3 2組骨代謝指標變化水平比較

NTX-1: 1型膠原氨基末端肽; β-CTX: β-膠原降解產物; TPINP: 總I型膠原氨基端延長肽; 25(OH)D: 25羥維生素D。

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.4 2組療效對比

治療后，觀察組明顯改善39例，改善12例，無效3例，臨床總有效率為94.44%; 對照組明顯改善28例，改善15例，無效11例，總有效率為79.63%。觀察組總有效率顯著低于對照組(P<0.05)。

2.5 2組不良反應比較

2組均未出現嚴重的不良反應。對照組發生惡心嘔吐2例，輕度轉氨酶升高1例(采用護肝片后恢復正常)，口腔潰瘍1例; 觀察組發生惡心嘔吐2例，頭暈頭痛1例。2組不良反應發生例數比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

大量研究[4-5]認為, RA發病與機體滑膜組織中免疫細胞功能紊亂具有明顯相關性，如細胞數目大量異常增殖會引發T淋巴細胞和B淋細胞浸潤，導致白介素6(IL-6)、白介素-23(IL-23)等促炎因子大量分泌，導致機體出現炎癥反應，造成關節軟骨細胞及骨破壞，臨床表現為關節疼痛、畸形，甚至殘疾。2012年美國風濕病協會(ACR)[6]、2014年歐洲風濕病防治聯合會(EULAR)[7]均明確提出, RA治療目標主要是控制臨床癥狀及體征，預防關節結構損傷，保持正常的機體功能及社會角色，以及最大限度地提高患者遠期生活質量。

醋氯芬酸主要通過抑制環氧合酶-1(COX-1)活性，減少前列腺素的合成，降低神經元Na+通道活性，從而降低患者對痛覺的感知; 同時，其可通過抑制蛋白多糖酶的合成及釋放，降低關節軟骨細胞和基質的進一步損傷，發揮抗感染、鎮痛的功效。艾拉莫德是2011年中國食品藥品監督管理局批準可用于治療RA的藥物，可抑制單核細胞合成釋放白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)，同時還可通過選擇性地抑制環氧合酶-2(COX-2)活性而降低炎癥組織中前列腺素和緩激肽的合成。此外，該藥物還可調節RA患者體內B淋巴細胞對免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)的表達，促進成骨細胞分化，刺激骨構建，顯著緩解活動性RA患者癥狀。口服型來氟米特為免疫抑制劑，主要作用于細胞分裂周期中的G1早期，可通過抑制肝臟及腸道進行轉化，抑制二氫乳清酸脫氧酶活性，減少機體T細胞的增殖，發揮抑制嘧啶合成、阻斷DNA合成、抑制機體免疫功能的作用，從而達到緩解RA患者臨床癥狀，降低關節骨膜損傷，改善關節功能。

本研究在非甾體抗炎藥物治療基礎上，選擇來氟米特與艾拉莫德聯合治療老年活動期RA，結果顯示觀察組患者DAS 28-3評分顯著降低，關節腫脹個數和關節壓痛個數顯著減少，關節晨僵時間顯著縮短。同時，觀察組血清TNF-α、sTREM-1、ESR及RF水平下降更為顯著，臨床總有效率顯著提高，提示與醋氯芬酸聯合來氟米特聯合使用相比，加服艾拉莫德可更好地發揮抵抗RA患者炎癥反應的協同功效。髓樣細胞觸發受體-1(TREM-1)是主要表達于巨噬細胞、單核細胞和中性粒細胞表面的免疫球蛋白受體，主要包括胞外區、跨膜區和胞漿內短尾3個部分，其中胞外區在血清中以可溶性單體形成存在，即sTREM-1，后者為無跨膜結構的分泌性蛋白，由TREM-1降解或TREM-1 mRNA剪接變異翻譯或TREM-1胞外區脫落而成。早期研究[8-9]顯示, sTREM-1與膿毒血癥發生、發展具有一定相關性，可激發機體炎癥反應，在感染性疾病診療及病情預測方面具有一定的應用價值。研究[10-11]發現，某些自身免疫性疾病患者體內TREM-1及sTREM-1表達亦有增加，提示其與RA發病具有相關性。吳志明等[12]指出, RA患者血清sTREM-1水平參與疾病發生及活動過程，活動期患者表達水平明顯高于穩定期者。劉自金等[13]研究顯示，活動期RA患者sTREM-1水平與反映疾病活動性的ESR、CRP水平呈正相關性，進一步表明其參與RA發病及活動過程，可作為疾病診斷及預后評價的良好指標。

骨破壞是RA病情進展中造成機體功能障礙的主要原因，主要是成骨受抑制與破骨加強。研究[14-17]顯示, RA患者炎癥部位骨質的礦化能力下降，成骨細胞功能受到嚴重影響，導致骨重建推遲延緩，最終導致疾病反復發作，甚至導致患者殘疾。研究[18-20]顯示, NTX-1 與CRP水平呈正相關，提示其可作為判斷RA患者活動性的指標。本研究中，觀察組血清25(OH)D及TPINP表達水平顯著增加，提示艾拉莫德與來氟米特聯合使用可更好地促進病變關節部位的骨形成，而作為反映骨吸收與轉移指標的NTX-1、β-CTX表達顯著減少，表明二者聯合使用具有更好的拮抗RA骨破壞的作用。

綜上所述，在常規非甾體抗炎藥物治療基礎上，聯合艾拉莫德、來氟米特治療老年活動期RA可更好地發揮抗感染、調節免疫功能的協同功效，且安全性較高。