凝血指標、炎癥因子和糖類抗原125在子宮內膜異位癥診斷與分期評估中的應用價值

曹月婷, 劉貴朋

(中國醫科大學附屬盛京醫院 婦產科, 遼寧 沈陽, 110001)

子宮內膜異位癥(簡稱內異癥)是臨床十分常見的婦科疾病，在育齡期婦女中的發病率為10%～15%, 雖然內異癥本身為一種良性疾病，但患者臨床癥狀個體差異化明顯，治療難度較大，復發率較高，可引發不孕癥，給患者的身心健康帶來嚴重損害。有研究[1]顯示，內異癥患者體內存在與惡性腫瘤相似的侵襲與黏附作用，約30%的卵巢透明細胞癌和約40%的卵巢子宮內膜癌可能與該病的進展有關，因此，早期診斷和評估病情對改善患者預后及提高生活質量尤為重要。盡管國內外學者針對內異癥開展了大量實驗與臨床研究，但其發病機制至今仍未能得到明確闡述[2-3]。糖類抗原125(CA125)是目前臨床最常應用于內異癥診斷和術后隨訪的卵巢上皮樣腫瘤標志物，但是近年來研究[4-5]發現，凝血機制和炎癥反應在內異癥的發生發展中發揮著重要作用，可能為該病的早期診斷與病情評估提供更為可靠的依據。本研究對內異癥患者分別進行凝血指標、炎癥因子和CA125的檢測，并探討這些指標與內異癥的關系，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年6月—2018年6月本院收治的150例內異癥患者作為內異癥組，年齡24～50歲，平均(29.87±4.23)歲，體質量指數(BMI)為19.5～24.0 kg/m2, 平均(20.56±2.04) kg/m2, 孕次0～4次，平均(1.24±0.43)次，產次0～2次，平均(0.87±0.20)次，患者均經臨床癥狀、體征、婦科檢查、腹腔鏡手術和術后病理組織學檢查確診，依據美國生育學會(ASF)提出的修正子宮內膜異位癥分期法(r-AFS)分為Ⅰ期26例、Ⅱ期28例、Ⅲ期78例、Ⅳ期18例。另選取同期在本院接受腹腔鏡診斷或治療的100例良性卵巢囊腫患者作為對照組，年齡22～53歲，平均(31.04±6.45)歲，其中卵巢良性成熟畸胎瘤67例、卵巢單純性囊腫21例、卵巢良性漿液性腫瘤7例和卵巢良性黏液性腫瘤5例。排除標準: 處于孕期、絕經期和黃體期者; 血紅蛋白低于110 g/L者; 合并子宮腺肌病、子宮肌瘤、自身免疫性疾病、血液系統疾病、急性感染性疾病、惡性腫瘤和嚴重心、肺、肝、腎功能異常等疾病者; 入組前6個月內使用過糖皮質激素藥物者; 長期服用降壓藥、降糖藥和調脂藥者; 存在精神疾病者。2組患者年齡、BMI、孕產次比較，差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

采用全自動血凝分析儀檢測所有患者的凝血指標，包括血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)和D-二聚體(D-D), 采用全自動五分類血球儀檢測血常規指標，計算中性粒細胞計數/淋巴細胞計數(NLR)和血小板計數/淋巴細胞計數(PLR), 并采用酶聯免疫吸附反應分析(ELISA)法檢測血清白介素-6(IL-6)和CA125水平。

1.3 觀察指標

① 比較2組患者凝血指標(PT、APTT、TT、FIB、D-D)、PLR、NLR、IL-6和CA125水平的差異; ② 將內異癥組患者按臨床分期分為Ⅰ～Ⅱ期組和Ⅲ～Ⅳ期組，比較這2組上述指標水平的差異; ③ 評估血液指標與臨床分期之間的相關性; ④繪制受試者工作特征(ROC)曲線，計算曲線下面積(AUC)、靈敏度、特異度和最佳診斷界限值。靈敏度=真陽性/(真陽性+假陰性)，特異度=真陰性/(假陽性+真陰性)。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 凝血指標水平比較

內異癥組患者血漿PT和TT顯著短于對照組, FIB和D-D水平顯著高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01), 2組APTT水平差異無統計學意義(P>0.05), 見表1。

表1 2組患者凝血指標水平比較

PT: 凝血酶原時間; APTT: 活化部分凝血酶原時間; TT: 凝血酶時間; FIB: 纖維蛋白原; D-D: D-二聚體。

與對照組比較, **P<0.01。

2.2 炎癥因子和CA125水平比較

內異癥組患者NLR、PLR、IL-6和CA125水平均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01), 見表2。

表2 2組炎癥因子和CA125水平比較

NLR: 中性粒細胞計數/淋巴細胞計數; PLR: 血小板計數/淋巴細胞計數; IL-6: 白介素-6; CA125: 糖類抗原125。

與對照組比較, **P<0.01。

2.3 內異癥組不同分期患者凝血指標水平比較

Ⅲ～Ⅳ期組患者FIB水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期組，差有統計學意義(P<0.01), 2組間PT、APTT、TT和D-D水平差異無統計學意義(P>0.05), 見表3。

表3 內異癥組不同分期患者凝血指標水平比較

PT: 凝血酶原時間; APTT: 活化部分凝血酶原時間; TT: 凝血酶時間; FIB: 纖維蛋白原; D-D: D-二聚體。

與Ⅰ～Ⅱ期組比較, **P<0.01。

2.4 內異癥組不同分期患者炎癥因子和CA125水平比較

Ⅲ～Ⅳ期組患者IL-6、CA125水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期組，差異有統計學意義(P<0.01), 2組間NLR和PLR水平差異無統計學意義(P>0.05), 見表4。

表4 內異癥組不同分期患者炎癥因子和CA125水平比較

NLR: 中性粒細胞計數/淋巴細胞計數; PLR: 血小板計數/淋巴細胞計數; IL-6: 白介素-6; CA125: 糖類抗原125。

與Ⅰ～Ⅱ期組比較, **P<0.01。

2.5 FIB、IL-6、CA125水平與內異癥臨床分期的相關性分析

內異癥組患者FIB、IL-6、CA125水平與內異癥臨床分期呈顯著正相關(r值=0.653、0.823、0.785,P<0.01)。

2.6 FIB、IL-6、CA125聯合檢測在內異癥診斷中的價值

如圖1和表5所示，FIB、IL-6、CA125聯合檢測的靈敏度高于單獨檢測，但特異度與單獨檢測類似。FIB最佳診斷界限值為3.15 g/L, IL-6為133.60 ng/L，CA125為36.20 U/mL。

表5 ROC曲線評價FIB、IL-6、CA125和聯合檢測

FIB: 纖維蛋白原; IL-6: 白介素-6; CA125: 糖類抗原125。

AUC: 曲線下面積; 95%CI: 95%置信區間。

圖1 FIB、IL-6、CA125在內異癥診斷中的ROC曲線

3 討 論

目前，關于內異癥作用機制的臨床研究較多，其中內膜種植學說、化生內膜、良性轉移、免疫功能缺陷和遺傳因素等是較為公認的幾種學說。內異癥是一種雌激素依賴性疾病，子宮內膜異位種植(尤其是種植于卵巢)的患者，其體內性激素水平可發生顯著改變，從而引起周期性出血、凝血過程，組織損傷與修復也隨之發生，這一過程需要凝血系統、免疫系統等的協同作用[6]。有研究[7]發現，與健康婦女相比，內異癥患者的APTT和TT顯著縮短, FIB水平顯著升高，說明內異癥患者可能存在血液高凝狀態。還有研究[8-9]發現，與良性婦科疾病患者比較，內異癥患者的APTT雖然顯著縮短，但其余指標的差異均無統計學意義，說明內異癥患者的血液高凝狀態并不明顯。PT可反映外源性凝血系統的情況，正常情況下，機體血管內組織因子幾乎不表達，一旦組織因子水平升高，則可能激活凝血因子Ⅶ，并結合成組織因子-凝血因子Ⅶ復合物，從而啟動外源性凝血系統，縮短PT; 而APTT可反映內源性凝血系統的情況，當內源性凝血系統未被激活時, APTT則不會發生明顯改變。本研究結果提示，內異癥組患者血漿PT顯著短于對照組，而2組APTT水平差異無統計學意義，表明內異癥患者體內的高凝狀態可能僅使得外源性凝血系統被激活，而內源性凝血系統未受到明顯影響。國內外關于內異癥患者PT、APTT的研究結果目前并不統一，可能與研究對象的區域、種族、病情嚴重程度、樣本量以及檢測指標的量化標準不一致有關，今后可采取多中心、大樣本的研究來加以證實。TT可反映酶促反應過程是否正常，而FIB既是酶促反應的底物，亦是內源性和外源性凝血級聯反應的最終產物，其水平的高低可顯著影響TT的長短，也可影響血小板聚集和血液黏稠度等病理生理狀態。D-D是凝血酶作用于纖維蛋白，纖溶系統激活纖維蛋白溶解成各種碎片后，由r鏈將兩個含D片段的碎片連接起來所形成的，其水平的升高預示機體可能處于高凝狀態。本研究中，內異癥組患者血漿TT顯著短于對照組, FIB和D-D水平顯著高于對照組，但不同分期內異癥患者間的凝血指標水平比較顯示, Ⅲ～Ⅳ期組患者FIB水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期組，但2組PT、APTT、TT和D-D水平差異無統計學意義，進一步進行相關性分析顯示，內異癥組患者FIB水平與臨床分期呈顯著正相關，說明內異癥患者存在血液高凝狀態，且FIB水平與內異癥的嚴重程度顯著相關，可用于該病的診斷與病情評估。

NLR和PLR是臨床較常使用的通過計算獲得的炎癥指標，而IL-6為機體急性期反應蛋白，可來源于纖維細胞、上皮細胞、巨噬細胞等全身多個組織細胞的糖蛋白，在機體發生炎癥反應的早期即可升高，且幅度較大，即使微弱的炎癥刺激亦可顯現出升高趨勢，與C-反應蛋白相比具有更高的靈敏度，是臨床常用的識別感染類疾病的重要指標之一。相關研究[10-11]結果也提示, IL-6對子宮內膜的異位種植具有顯著的促進作用。本研究中，內異癥組患者NLR、PLR和IL-6水平均顯著高于對照組，說明炎癥反應在內異癥的發生和發展過程中具有重要意義。但Ⅲ～Ⅳ期組患者IL-6水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期組，而2組NLR、PLR水平差異無統計學意義，且IL-6水平與內異癥臨床分期呈顯著正相關，說明IL-6水平與內異癥的嚴重程度顯著相關，可用于診斷和病情評估。CA125來源于體腔上皮細胞，最常應用于卵巢癌的診斷中。但一些研究[12-13]發現，血清CA125在良性疾病患者體內也會出現升高現象，尤其是在內異癥患者中。子宮內膜組織異常增生時，機體血清CA125會升高，而內異癥患者由于子宮內膜異位種植，病灶組織和血管間的屏障遭到破壞，大量CA125釋放入血液，且隨著疾病嚴重程度的加重，病灶對于內膜組織的損傷更為嚴重，血清CA125水平隨之升高。本研究中，內異癥組患者CA-125水平顯著高于對照組，且與內異癥臨床分期呈顯著正相關，說明CA-125在內異癥的診斷及病情判斷方面具有一定價值。本研究進一步應用ROC曲線評價FIB、IL-6、CA125和三者聯合檢測在內異癥診斷中的價值，結果顯示，內異癥患者CA-125和IL-6單獨檢測的靈敏度較高, FIB、IL-6、CA125聯合檢測的靈敏度高于單獨檢測，但特異度與單獨檢測類似，說明三者聯合檢測在內異癥的診斷中具有更高的臨床應用價值。

綜上所述，內異癥患者體內存在血液高凝狀態，FIB、IL-6和CA125水平與內異癥病情嚴重程度呈顯著正相關，與單獨檢測比較，3項指標聯合檢測在內異癥的診斷中具有更高的臨床應用價值。