系統性紅斑狼瘡合并感染的診斷與鑒別的研究進展

張靜，張蓓蓓，蔡輝

感染是系統性紅斑狼瘡(SLE)病人死亡的主要原因[1]，其中免疫抑制劑沖擊治療者和有合并癥者更易發生感染[2]。而SLE病人早期癥狀與感染(如膿毒癥)的急性發熱階段相似，因此有必要去區分兩者之間的差異，若將免疫抑制反應或者疾病活動誤治為感染可能會引起嚴重后果。因此預測指標需具有高度的特異性和敏感性，以確定病人是否為合并感染或者SLE疾病活動[3]。本文綜述了SLE診治過程中用于鑒別有無感染的常用標志物，同時也提出了一些新的標志物，對于鑒別合并感染和SLE病情活動可能有一定參考價值。

1 確定SLE活動

目前尚無公認的指標，不少研究者試圖用評分系統評估SLE疾病活動度。判斷SLE病情活動最常用的生物標志物是抗雙鏈(ds)DNA抗體，補體(C3和C4)、紅細胞沉降率、抗C1q抗體和尿沉積物，這些指標已被納入某些評分系統中?，F常見的評分系統包括系統性紅斑狼瘡疾病活動性評分(SLEDAI)、英國狼瘡評估組-2004(BILAG-2004)、系統性紅斑狼瘡活動性評估(SLAM)、系統性紅斑狼瘡活動性量表(SLAI) 、歐洲共識狼瘡活動性評估(ECLAM)和系統性紅斑狼瘡活動性問卷[3]。評分系統中，ECLAM、SLAM、SLEDAI、SLAI和系統性紅斑狼瘡活動性問卷是對疾病活動的總體評分，而BILAG-2004是對每個器官系統各作出評分，總評分的臨床價值有限，因為相同的評分可能與不同類型的疾病嚴重程度相關(多種輕度表現與單一嚴重表現相比)。此外，某一器官功能改善可能伴隨著另一器官惡化，但總評分可能保持不變。

2 鑒別狼瘡活動和合并感染

預測感染的標志物已被廣泛研究于不同人群，尤其是重癥監護病房(ICU)病人。感染的理想標志物必須具有高度的敏感性和特異性，便于使用，反映迅速，價格低廉，并且與感染的嚴重程度及預后密切相關。

2.1評估SLE病人合并感染可能的生物標志物關于自身免疫性疾病病人合并感染的不同檢測指標的診斷意義的研究很少，關于SLE病人的則更少。在SLE和自身免疫疾病中研究最為廣泛的感染標志物主要是以下幾種。

2.2C-反應蛋白(CRP) 在細胞因子白細胞介素-6(IL-6)家族誘導下,CRP是在肝臟中合成的一種急性時相反應蛋白。在炎癥中，它與微生物或受損細胞的膜磷脂結合，促進巨噬細胞清除，降低核抗原免疫應答的可能性。CRP可調節細菌，激活補體通路，并與吞噬細胞FcR受體結合，促進病原體滅活[4]。高水平的CRP也常見于風濕性疾病如類風濕關節炎、血管炎和SLE，這就使CRP的特異性減少，更難區分感染或疾病活動[5]。SLE病人出現感染時CRP明顯增加，而狼瘡病情活動或者無感染時，CRP輕度升高或不升高，其他自身免疫疾病如類風濕關節炎(RA)卻無此現象[6]。目前對這種現象的解釋并不清楚。高敏C-反應蛋白(hsCRP)值高于6 μg/L時，可能與感染相關，SLE病人的特異性為84%[6]。同時還發現ESR/CRP的比值可能對區分SLE病人合并感染和病情活動有用，當比值高于15 mg/L時可能與疾病活動明顯相關，而比值低于2 mg/L時可能與感染相關[6]。

2.3降鈣素原(PCT) PCT的前體肽與侵襲性細菌感染有關。通常由濾泡旁C細胞產生，因細胞毒素和白細胞介素-1b(IL-1b)刺激而釋放，PCT水平在感染開始的2～4 h內增加，24～48 h到達峰值,在細菌感染結束后迅速減少[5]。炎癥后PCT產生的機制和它的作用仍不完全清楚。

PCT在健康人群中幾乎檢測不到，可在某些自身免疫性疾病如系統性血管炎、肉芽腫性血管炎、川崎病和成人Still病病人的血液中曾發現，且無明顯感染證據。在這些疾病中，高水平PCT尚未發現與疾病活動相關[5,7]。然而，有研究表明[5]，潛在活動的自身免疫性疾病病人的血清PCT水平是有限的，在這些自身免疫性疾病中高PCT的確切作用尚不清楚。此外，沒有任何證據顯示糖皮質激素或非甾體抗炎藥對PCT水平有任何影響。

何映琴等[8]發現SLE病人合并感染時，PCT明顯優于CRP，PCT對SLE病人合并感染具有鑒別診斷價值。PCT在檢測自身免疫性疾病病人細菌性膿毒癥方面比CRP更具有診斷價值，敏感性達75%，特異性達90%[9]。有研究表明PCT評估細菌感染程度及臨床療效明顯優于CRP及白細胞計數[10]。在SLE病人中PCT值>0.38 μg/L時對合并感染的診斷具有74.5%的敏感性和95.5%的特異性，感染和疾病活動的鑒別的陽性預測值為84.2%和陰性預測值為92.1%[5]。PCT可有效地監測抗生素對感染的治療效果[5]。一項薈萃分析表明，當PCT值≥0.5 μg/L時可考慮合并感染可能，但當PCT值為0.38 μg/L時則更為合適，因為10%～50%SLE病人有腎臟損害時PCT水平輕度升高[7]。另外，需要特別說明的是，PCT在一些非感染性疾病中也會升高，如手術后、復蘇后、心源性休克、重癥胰腺炎或橫紋肌溶解癥等[11]。

2.4甘露糖結合凝集素(MBL) MBL是天然免疫系統中重要的模式識別分子，它能通過碳水化合物區分識別病原微生物和細胞碎片[12]，并通過相關蛋白酶激活補體系統[13]。MBL由肝臟合成，與其相關的蛋白酶為MBL相關的絲氨酸蛋白酶-2。MBL是C型凝集素類家族分子類成員之一,它可結合壞死或凋亡細胞，避免自身免疫反應[13]。

研究表明，血清MBL水平與SLE活動相關[14-15]。研究發現SLE病人MBL水平較高，低水平的MBL可在病人的肌肉骨骼和皮膚中被發現，中高水平的MBL可在腎炎病人中被發現[14],但MBL能否區分SLE合并感染和疾病活動還未論證。

2.5中性粒細胞CD64(nCD64) CD64和Fcγ受體1(fcgr1)是一種高親和力受體，可表達于單核細胞、巨噬細胞和弱中性粒細胞。它可與免疫球蛋白G(IgG)結合，主要與IgG1和IgG3亞型結合。CD64在中性粒細胞表面中幾乎不表達，當機體感染或內毒素和一些炎性因子(g-干擾素或粒細胞集落刺激因子)入侵時，CD64在刺激后4～6 h即可升高[16]。這些特征顯示其可作為膿毒癥早期階段和不同年齡組可能的標志物[17]。當nCD64指數>2.2(由流式細胞術測得)是一種很好地預測細菌感染的指標，在ICU病人中，其診斷感染的敏感性63% (55%～71%)，特異性 89% (83%～94%)[18]。有研究發現CD64是血液細菌感染性疾病的特異性和敏感性均較高的指標[19]，在早期聯合CRP和其他生物標志物診斷膿毒癥方面新的研究論證了其實用性，可能在臨床隨訪中也依然有用[20-21]。

僅有少數研究論證了CD64可有效地區分SLE病情發作和感染。一項包括19例SLE病人和24例RA的研究中表明[18]，相比于健康對照組和(或)非活動的病人，在活動性自身免疫病和感染病人中nCD64表達明顯增加，在檢測SLE及RA病人合并感染時，當nCD64水平≥43.5%時，具有94.4%的敏感性和88.9%的特異性，使這一標志物成為區分細菌感染和SLE活動最有力的指標之一，但仍需更大型研究去檢測SLE病人中CD64的有效性。

2.6高遷移率族蛋白1(HMGB1) HMGB1是一種重要的炎性介質，在一定條件下可釋放至胞外參與機體炎癥反應[22]。膿毒癥時，HMGB1水平升高。一些報道表明細胞外HMGB1作為膿毒癥的晚期介質，惡化預后和生存。HMGB1抑制劑可能會成為膿毒癥的靶向治療藥物，目前正在進行研究[23-24]。有研究表明該蛋白質與自身免疫的病理生理學相關。HMGB1參與SLE的發病機制可能為HMGB1與Gadd45a蛋白結合，該蛋白參與CD4+T 淋巴細胞DNA去甲基化的過程[25]。潘舒月等[26]研究發現血漿HMGB1在SLE病人的異常表達提示其可能在SLE 的發生、發展中發揮作用，可能參與了SLE 的免疫炎癥調節。總之，HMGB1已經被提議為新的SLE生物標志物，因為在SLE病情活動時其濃度較健康對照組升高[25,27]。在疾病活動時，腎臟受累的病人中HMGB1水平(最重要的)和HMGB1抗體顯著增加，同時HMGB1水平與SLEDAI、dsDNA水平和蛋白尿相關[28]。但尚未發現有關該生物標志物在診斷SLE病人合并感染和(或)膿毒癥和疾病活動性的研究報道。

2.7 2′5′-寡聚腺苷酸合成酶(OAS) OAS由干擾素I誘導，參與RNA降解，具有抗病毒作用，當通過雙鏈RNA激活后，OAS與RNAase-L結合。OAS亞型可分為OAS1、OAS2、OAS3和OASL蛋白。OAS的主要功能是調控病毒復制，但由于遺傳多態性改變了RNA降解能力，增加了感染的風險[29]。

李敏等[30]對OAS1基因表達與SLE 相關性進行了研究，發現OAS1在SLE病人中均有表達上調現象，認為OASL的mRNA 實時定量表達水平對SLE 病人的病情活動度判斷有意義，SLE活動期OAS1、OAS2和OASL mRNA的轉錄均增加。SLE病人合并感染時，OAS1表達增加而OASL表達下降。高水平的OASL與SLE存在感染且呈負相關，提示OAS1和OASL可能是區分感染和狼瘡活動的指標[31]。

2.8可溶性髓系細胞觸發受體1(sTREM-1) sTREM-1為誘導多種炎癥細胞因子合成分泌的重要成分，其特異性表達于中性粒細胞和部分單核細胞，能夠使感染后的級聯反應得以發生和發展，而由于sTREM-1的可溶性，在血液和腦脊液等多種體液中均可檢測到其表達[32]。有研究發現sTREM-1與膿毒血癥嚴重程度呈正相關，在判斷膿毒癥的嚴重程度和預后方面具有重要價值[33]。研究表明sTREM-1在SLE中釋放為SLE新的激活通路[34]。 SLE病人合并感染或者無感染時，與健康受試者或無病情活動相比，其sTREM-1值均升高。

2.9中性粒細胞delta指數(DNI) DNI是一種新的指標，是自髓過氧化物酶活性細胞減去成熟的多形核白細胞部分[35]。定量的未成熟粒細胞可作為菌血癥或膿毒癥的標志物[36]。DNI已被證明與彌散性血管內凝血、菌血癥、細菌培養陽性及膿毒癥28 d病死率[35]相關。與其他感染標志物比較，高DNI在嚴重膿毒癥或感染性休克相關性方面優于CRP[35，37]，這意味著DNI可能成為早期診斷和預測膿毒癥病人的有效指標[35]。Pyo等[38]的研究提示當DNI高于2.8%時，DNI可以作為預測發熱的SLE病人合并感染的獨立因素，其敏感性為54.3%，特異性為87.7%，由于它的敏感性不是很高，和其他指標如CRP、PCT等聯合鑒別SLE病人活動性發熱和感染性發熱具有更大的臨床意義。

2.10膿毒癥評分雖然新的標志物不能獨立確認或排除感染，但兩種或以上的標志物合用可更準確地預測診斷和監測危重病人的膿毒癥。南靜等[39]研究發現PCT、CRP 濃度在多數 SLE 合并感染病人中升高，這對于鑒別狼瘡感染與活動有一定臨床價值，而兩者聯合檢測可提高臨床診斷價值。其他研究發現聯合使用nCD64和CRP診斷感染比單獨使用更具有診斷價值，當兩指標均異常時，膿毒癥的可能性是92%，當兩指標均正常時，可排除膿毒癥的診斷概率為99%(敏感性76%，特異性98%)[20]。

此外，nCD64平均熒光強度可預測抗生素療效[20]。當抗生素治療的第4天平均熒光強度>260時，與治療失敗密切相關[20]。生物評分 (BioScore)包括測量sTREM-1、PCT 和nCD64。BioScore增加了膿毒癥的可能，當BioScore=0時，其感染率為3.8%；當BioScore=3時，其感染率為100.0%[21]。目前，尚無SLE病人使用BioScore的數據。SLE中聯合使用標志物分析必須謹慎，需排除狼瘡活動中可能的混雜因素。

3 結語

盡管隨著重癥監護醫學和廣譜抗生素開發利用的不斷發展，感染仍然是危重病人死亡的主要原因。SLE病人代表了非常復雜的一部分群體，因為其病理生理疾病的因素是不明確的,且病人具有個體性，但均導致炎癥狀態。此外，抑制這種炎癥狀態會引起免疫抑制反應，從而導致感染。SLE病人合并感染或疾病活動在不少臨床和實驗室檢測中很難鑒別，容易導致延遲診治或誤治，因此需要臨床醫生對SLE并發感染的警惕，需緊密聯系相關標志物，以期早發現早治療，提高SLE合并感染的預后。