脊髓亞急性聯合變性輔助檢查的研究進展

劉玉紅，傅佳

脊髓亞急性聯合變性(subacute combined degeneration of spinal cord，SCD)是神經科較常見疾病。其發病機制是維生素B12攝入、吸收、結合、轉運或代謝障礙導致體內維生素B12含量不足，最終引起中樞和周圍神經系統變性。該病主要累及脊髓后索、側索及周圍神經，嚴重時可累及大腦白質、視神經等。臨床表現為雙下肢深感覺缺失、感覺性共濟失調、痙攣性癱瘓和周圍神經病變，并常伴有不同程度及類型的貧血征象[1]。

SCD早期癥狀不典型，起病形式多樣，不易識別。僅依賴臨床表現識別該病，易造成漏診甚至誤診，如臨床中多誤診為多發性硬化、脊髓炎、脊髓缺血、運動神經元病及周圍神經病等，導致病人錯失最佳治療時間，造成不可逆性神經系統損害，加重家庭及社會經濟負擔。因此，針對臨床中疑似SCD病人，借助相關輔助檢查做出早期診斷，使病人得到更為及時有效的治療，進而改善預后顯得尤為重要。近年來，隨著內因子抗體(instrinsic factor antibody，IFA)、抗胃壁細胞抗體(anti-parietal cell antibody，APCA)、腦脊液髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein ，MBP)、磁共振成像及神經電生理等檢查手段的廣泛應用，SCD診斷得到明顯進展，其誤診率、漏診率顯著降低。本研究主要從實驗室檢測、磁共振成像、神經電生理三個方面對SCD做一綜述，旨在提高臨床醫生對該病的認識及診療水平。

1 SCD實驗室檢測

1.1血常規SCD 病人可伴有貧血，已有學者針對此臨床表現開展過研究。畢鴻雁等[2]對24例SCD病人進行血常規檢查，結果顯示約1/3病人表現為貧血，2/3病人無貧血；貧血病人中大多數表現為輕中度大細胞性貧血。曲方等[3]對10例SCD病人行血液分析結果提示5例病人出現貧血，其中4例為大細胞性貧血，1例為小細胞性低色素性貧血。Li Jiasi等[4]研究認為血紅蛋白量可在臨床表現出現之前或之后發生改變；平均紅細胞體積與脊髓病變程度及累及范圍呈正相關。綜上研究結果表明，SCD病人可伴有貧血，也可無貧血；按其貧血程度可分為輕度、中度和重度貧血，以輕度貧血居多；按其貧血類型可分為大細胞性貧血，正常細胞性貧血和小細胞低色素性貧血，以大細胞性貧血多見。因此，血常規不能作為SCD診斷及早期診斷指標，僅可作為疑似SCD病人的常規檢查，判斷貧血嚴重程度及貧血類型，指導治療。

1.2血清維生素B12維生素B12是一類含咕啉環的類咕啉化合物。其是血細胞、DNA、RNA及神經髓鞘等生成所必需輔酶。維生素B12缺乏會嚴重影響中樞神經系統甲基化，從而導致神經纖維脫髓鞘[5]。SCD病人血清維生素B12濃度呈現出不同程度降低，表明檢測血清維生素B12是診斷SCD的重要手段。

然而，有些SCD病人的血清維生素B12濃度僅有輕微降低甚至正常[6]，原因是血清維生素B12濃度不能反映組織中維生素B12水平，而組織利用維生素B12障礙也會引起SCD[7]。已有研究表明甲基丙二酸和同型半胱氨酸此兩項指標是較為敏感反映組織中維生素B12缺乏的早期指標[8]。維生素B12在細胞內轉化為腺苷鈷胺和甲鈷胺兩種形式。其中腺苷鈷胺是甲基丙二酰輔酶A的輔酶，參與甲基丙二酰輔酶A向琥珀酰輔酶A的轉化。維生素B12缺乏時，血液中甲基丙二酸濃度升高；而甲鈷胺是甲硫氨酸合成酶的輔酶，參與甲硫氨酸-同型半胱氨酸代謝。在甲硫氨酸循環中，甲鈷胺作為N5-甲基四氫葉酸轉甲基酶的輔酶催化同型半胱氨酸轉變為甲硫氨酸，當組織內缺乏維生素B12，甲硫氨酸循環無法正常進行，從而引起血清同型半胱氨酸濃度升高[9]。因此，血清維生素B12正常的可疑SCD病人可進一步測定血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸濃度以協助早期診斷。

文獻[7]認為維生素B12吸收試驗及紅細胞中維生素B12濃度測定可早期反映維生素B12缺乏水平，但對SCD病人的診斷特異性不高，且臨床實踐中較難施行。另外，也可反映維生素B12早期缺乏的生化指標是完全轉鈷胺素蛋白(即結合維生素B12之后的轉鈷胺素蛋白)，但該指標與維生素B12缺乏之間的關系仍需開展大量相關研究予以證實，目前尚不能作為早期診斷SCD的可靠指標[10-11]。

1.3IFA和APCA內因子是胃粘膜壁細胞分泌的一種糖蛋白，是輔助維生素B12在腸道內被吸收的必需因子。在胃液的作用下，維生素B12與內因子結合形成內因子-維生素B12復合物，到達回腸末端后該復合物與回腸末端粘膜受體結合而被吸收入血，并與血液中轉鈷胺素蛋白結合進一步轉運至細胞內，參與核苷酸合成[5,12]。

IFA是針對內因子的一種自身抗體，在血液、胃液及唾液等體液中均可檢出，正常人陽性率<1%[13]。宋旸等[14]對22例SCD病人進行IFA檢測，發現有超過三分之二病人IFA陽性，與正常人群差異顯著。郭軍紅等[15]研究認為IFA與維生素B12轉運蛋白Ⅱ具有高度親和力，可與維生素B12競爭性結合維生素B12轉運蛋白Ⅱ，從而阻礙維生素B12轉入細胞內，引起細胞內維生素B12缺乏，最終導致SCD的發生。

APCA是Taylor等首次于惡性貧血病人血清中發現，其靶抗原位于壁細胞分泌小管微絨毛膜內，是胞漿內的微粒體部分和胞質膜上的一種脂蛋白。張瑞云等[16]對8例SCD病人進行APCA檢測，結果顯示超過半數病人APCA陽性。Briani C等[12]研究指出APCA可直接抑制胃酸分泌，降低內因子與維生素B12結合率；也可引起胃黏膜變性，誘發慢性萎縮性胃炎等，導致壁細胞分泌內因子障礙。以上兩種方式均可影響維生素B12吸收，最終可引發SCD。

因此，針對不典型SCD病人，血清維生素B12正常時，可檢測血清中IFA及APCA，為SCD早期診斷及病因診斷提供一定依據。

1.4MBPMBP是組成中樞神經系統髓鞘的主要蛋白質，占中樞神經系統髓鞘蛋白含量的30%，也是髓鞘中惟一的膜蛋白[17]。Lee WJ等[18]認為 SCD不屬于神經系統炎癥性及退行性變，而是一種脫髓鞘性疾病。Arbour N等[19]研究表明中樞神經病變累及髓鞘時，MBP可以釋放到腦脊液中，且腦脊液中MBP含量與髓鞘的破壞程度成正比。周晉[20]等采用酶聯免疫吸附試驗法動態監測病程6個月以內SCD病人腦脊液中MBP濃度變化，共觀察4個時間點，分別為治療前及治療后1月、2月、3月，研究發現患病組腦脊液MBP濃度治療前與治療后存在顯著差異，即治療前明顯高于治療后，且隨著治療時間延長MBP濃度逐漸下降，表明腦脊液MBP濃度可反映髓鞘損傷和修復情況。因此，對疑似SCD病人可行此項檢查輔助診斷；而對明確診斷的SCD病人可監測腦脊液MBP濃度，以協助病情嚴重程度的判斷及治療效果。

2 SCD磁共振成像特征

磁共振成像是SCD病人首選影像學檢查手段[21-22]，其對軟組織具有較好的分辨力，可從矢狀位及水平位等對人體進行多序列掃描成像，因此能較清楚顯示SCD病變部位及累及范圍。矢狀位時磁共振成像表現為脊髓后側異常信號，頸髓和胸髓單獨或同時受累，大部分病人累及多個脊髓節段；水平位時則表現為脊髓后索對稱性長T2信號，形態似“八”字，故稱“八字”征，也有學者稱之為“倒V”字征或“反兔耳”征[23]。曲方等[3]對SCD病人磁共振成像病變特點進行研究，發現水平位時脊髓后索病變還可表現為“圓點”征、“三角”征、“雙目望遠鏡”征或“啞鈴”征等，脊髓后索及側索可單獨或同時出現病灶，但大部分病人病變僅局限于后索。Sun HY等[24]研究認為頸髓和胸髓后索病變形態不同，頸髓病變多呈“倒V”形或“反兔耳”形，胸髓病灶則多呈“啞鈴”形，此種差異主要原因是胸髓形態更圓，病變受累范圍更大。根據臨床中大量關于磁共振成像的相關研究結果，目前SCD病人磁共振成像特征性表現是水平位脊髓后索對稱性長T2信號[21]。

SCD的磁共振平掃主要表現為脊髓后索長條狀等T1長T2信號，而使用釓噴替酸葡甲胺(Gd-DTPA)對病人進行磁共振成像增強掃描提示無強化，該特點可用于SCD與脊髓多發性硬化、急性脊髓炎、脊髓缺血等鑒別[25]。但劉潤慧[26]認為，磁共振成像增強掃描后病灶可出現強化，提示SCD病人血腦(脊髓)屏障可能存在不同程度破壞。

3 SCD神經電生理檢查

神經電生理檢查主要包括肌電圖、運動及感覺神經傳導速度、誘發電位等。邱志茹等[27]對可疑SCD病人常規行電生理檢測，結果表明電生理可在SCD亞臨床階段或早期階段出現異常。Kastrup等[28]研究認為，脊髓傳導速度能夠記錄早期電生理變化，有助于發現亞臨床脊髓病變。沈雪莉和張紅雷[29]對42例SCD病人進行神經電生理檢查，發現18例(42.85%)有運動神經傳導速度減慢、潛伏期延長，其中8例伴運動誘發電位有波幅降低；24例(57.1%)有感覺神經傳導速度減慢，10例伴有體感誘發電位波幅降低。以上研究結果表明SCD病人周圍神經病變特點為運動及感覺神經均可受損，以神經纖維脫髓鞘改變為主，檢測結果主要表現為傳導速度減慢和潛伏期延長，感覺神經比運動神經更易受累；部分SCD病人伴有軸索損傷，表現為誘發電位波幅降低[30]。

接觸性熱痛誘發電位( contact heat evoked potentials，CHEPs) 是新型的神經電生理檢查手段之一，屬于痛覺誘發電位檢測范疇，是指利用接觸皮膚的可以在一定范圍內升高( 或減低) 溫度的探頭來刺激皮膚感覺神經末梢從而誘發神經系統反應的神經電生理技術[31]。CHEPs能選擇性興奮細徑的有髓Aδ纖維和無髓C纖維，客觀的反應痛覺傳導通路病變特點，且具有較高敏感性。靳梅和謝炳玓[32]對20例SCD病人行CHEPs等檢查，發現SCD病人上下肢的反應性疼痛分級(VAS評分)低于健康對照組；上下肢有髓Aδ纖維和無髓C纖維異常率明顯高于健康對照組，且下肢異常率高于上肢異常率。該研究結果表明，CHEPs能較好反映痛覺等小纖維病變，針對早期SCD病人，神經傳導速度測定正常時，進一步行CHEPs可能發現早期異常病變，從而有利于SCD的早期診斷。

4 小結

SCD是神經科常見疾病，但因其發病率相對較低，一直以來未受到臨床醫生的足夠重視。由于人們生活方式、飲食結構、環境因素等改變，使SCD病因復雜化，加上臨床表現多樣性和非特異性，致使該病診斷愈加困難，進而引起部分病人病程遷延。已有研究表明SCD治愈率與病程長短密切相關，發病3個月內的SCD病人經積極治療可完全治愈，超過3個月者，治愈率明顯降低，甚至出現完全不可逆性神經系統變性[33]。因此，SCD早期診斷、早期治療對病人預后有顯著意義。

臨床中針對可疑SCD病人有多種輔助檢查手段可供選擇。其中磁共振成像檢查準確性較高，但早期SCD病人磁共振成像可無明顯異常變化，對SCD早期診斷意義不明確；然而，血清甲基丙二酰、同型半胱氨酸、IFA及APCA均可在血清維生素B12降低之前升高，對SCD早起期診斷具有一定意義，并且IFA和APCA還可協助SCD病因診斷；神經電生理檢查在SCD亞臨床病變時就可出現異常，且敏感性較高，對SCD早期診斷具有重要指導作用。因此，當臨床中發現疑似SCD病例時，可常規行血常規、血清維生素B12及脊髓磁共振成像等進行篩查。若未發現異常，可進一步行血清甲基丙二酰、同型半胱氨酸、IFA、APCA及神經電生理檢查等以協助SCD早期診斷。臨床醫生需結合臨床表現為可疑SCD病人選擇合適的輔助檢查，爭取早診斷，早治療，提高SCD病人后期生活質量及生存率。