噻托溴銨聯(lián)合多索茶堿對(duì)慢性阻塞性肺病患者氣道重塑及炎性因子的影響

雷 紅

(麗水市蓮都區(qū)人民醫(yī)院 急診科，浙江 麗水 323006)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)作為臨床常見(jiàn)的慢性進(jìn)行性呼吸系統(tǒng)疾病，具有發(fā)病率高、周期長(zhǎng)、死亡率高等特點(diǎn)，主要臨床癥狀為氣道呼吸氣流受限、平滑肌痙攣、肺部持續(xù)性呼吸功能減弱，同時(shí)伴有氣道管壁及肺實(shí)質(zhì)性損傷，治療不及時(shí)會(huì)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至威脅生命[1]。氣道重塑是COPD的主要病理改變，也是決定該病預(yù)后的重要因素，研究顯示穩(wěn)定期COPD患者也存在漸進(jìn)性的氣道重塑，嚴(yán)重影響患者遠(yuǎn)期的氣道功能[2-3]。COPD的臨床治療以口服多索茶堿等為主，效果不佳。本研究應(yīng)用常規(guī)平滑肌松弛藥多索茶堿聯(lián)合高選擇性的長(zhǎng)效抗膽堿藥噻托溴銨治療穩(wěn)定期COPD，并以肺功能指標(biāo)、血清炎性因子水平以及氣道重塑指標(biāo)作為觀察指標(biāo)，旨在為COPD患者的臨床治療用藥提供理論依據(jù)，以便有效控制患者氣道重塑進(jìn)程，提高肺功能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年10月—2017年10月在我院住院治療的COPD 患者288例，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組各144例。觀察組女60例，男84例；年齡34～75歲，平均60.2±8.7歲；病程3～21年，平均12.2 ±2.8年。對(duì)照組女67例，男77例；年齡35～72歲，平均58.3±9.2歲；病程5～20年，平均11.2±3.1年。兩組患者的一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有納入病例均符合《GOLD慢性阻塞性肺疾病診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除合并活動(dòng)性肺結(jié)核、肺癌等嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病、充血性心力衰竭、長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素使用史及精神疾病者。患者本人或家屬知情同意，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組患者均給予解痙、鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘及控制感染等常規(guī)對(duì)癥治療。對(duì)照組加用注射用多索茶堿(瑞陽(yáng)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052239)，每天0.2 g溶解于50 mL生理鹽水，微量注射泵注射，速度50 mL/h，連續(xù)2周。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用噻托溴銨吸入粉霧劑(浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20090279)，1粒(18 μg)/d，放入專用藥粉吸入器內(nèi)，置于口腔深部，用力吸入，每日晨起1次，連續(xù)2周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法 所有指標(biāo)均于入院次日和治療2周后測(cè)定。(1)肺功能指標(biāo)：采用S-980N肺功能檢測(cè)儀測(cè)定2組患者的肺功能指標(biāo)，包括FEV1(1秒用力呼氣容積)、FVC(用力肺活量)及FEV1/FVC。(2)血清炎性因子：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清炎性因子IL-8、IL-18、TNF-α及hs-CRP水平。(3)氣道重塑指標(biāo)：采用ELISA法測(cè)定血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(b-FGF)及神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)，ELISA試劑盒由北京中科物源生物科技有限公司提供；采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清纖維化指標(biāo)：血清層黏連蛋白(LN)、III型前膠原氨基端肽(PIIINP)及IV型膠原(C-IV)。

表1 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05；下同。

2 結(jié)果

2.1 治療前后肺功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組患者的以上肺功能指標(biāo)均明顯升高，且觀察組均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 治療前后各項(xiàng)炎癥因子水平比較 治療前，兩組患者的各項(xiàng)炎癥因子水平均無(wú)顯著性差異(P>0.05)；治療后，兩組患者的炎癥因子水平均較治療前顯著下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 治療前后氣道重塑指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的各項(xiàng)氣道重塑指標(biāo)均無(wú)顯著性差異(P>0.05)；治療后，兩組患者的氣道重塑指標(biāo)均較治療前顯著下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療前后各項(xiàng)炎癥因子水平比較

表3 治療前后兩組患者氣道重塑指標(biāo)比較

3 討論

本研究選用多索茶堿聯(lián)合噻托溴銨治療COPD，多索茶堿是目前臨床廣泛應(yīng)用的支氣管平滑肌松弛劑，可有效抑制氣道黏膜的分泌作用，緩解支氣管水腫、咳嗽、喘息等癥狀。COPD 患者氣道的膽堿能神經(jīng)元過(guò)度表達(dá)可引起氣道平滑肌過(guò)度興奮，從而導(dǎo)致患者氣道收縮。噻托溴銨是一種新型、長(zhǎng)效的選擇性M3受體拮抗劑，可與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合節(jié)后突觸上的M受體，從而緩解乙酰膽堿所致的氣道收縮反應(yīng)，且具有抗炎作用[4]。

COPD 是一種以氣道氣流受阻為特征的進(jìn)行性疾病，其主要病理改變是氣道重塑，研究表明氣道重塑是COPD進(jìn)行性發(fā)展的關(guān)鍵因素，也是不可逆氣流受限的主要病理基礎(chǔ)[5]，有效控制患者氣道重塑是目前防止COPD進(jìn)行性發(fā)展的關(guān)鍵。血清中多種生長(zhǎng)因子的異常高表達(dá)直接參與COPD患者的氣道重塑：VEGF與其受體結(jié)合可促進(jìn)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞的合成，從而促進(jìn)氣道平滑肌細(xì)胞增殖；NGF可加快中性粒細(xì)胞的分化、生長(zhǎng)和趨化，間接促進(jìn)氣道平滑肌細(xì)胞增殖；b-FGF作為一種細(xì)胞有絲分裂原，可通過(guò)促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖，間接促進(jìn)氣道平滑肌細(xì)胞增殖，從而參與氣道重塑[6-7]。

目前，氣道炎癥是導(dǎo)致氣道重塑的主要原因已經(jīng)被廣泛認(rèn)可，患者的全身炎癥程度可間接反映氣道重塑狀態(tài)[8]。IL-8、IL-18、TNF-α以及hs-CRP是典型的促炎因子，IL-8、IL-18為細(xì)胞趨化因子，hs-CRP作為急性炎癥標(biāo)志物，均可介導(dǎo)中性粒細(xì)胞引發(fā)的呼吸爆發(fā)，從而誘發(fā)支氣管痙攣，引發(fā)氣道炎癥反應(yīng)；TNF-α是炎癥反應(yīng)的核心因子，能誘導(dǎo)其他細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，加重炎癥反應(yīng)，還可刺激成纖維細(xì)胞的活化，導(dǎo)致氣道重構(gòu)與肺組織的纖維化[9]。IL-8、IL-18等炎癥因子與反應(yīng)性氧核素(ROS)和超氧化物歧化酶(SOD)的比值具有明顯相關(guān)性，而ROS/SOD又與機(jī)體肺功能指標(biāo)FEV1、FVC及FEV1/FVC密切相關(guān)[10]。

本研究選擇FEV1、FVC及FEV1/FVC三項(xiàng)肺功能指標(biāo)，IL-8、IL-18、TNF-α和hs-CRP四項(xiàng)炎性因子指標(biāo)，VEGF、NGF和b-FGF三項(xiàng)生長(zhǎng)因子指標(biāo)作為觀察指標(biāo)，探討多索茶堿聯(lián)合噻托溴銨對(duì)COPD患者氣道重塑的影響。結(jié)果顯示，治療2周后，患者肺功能指標(biāo)、血清炎性因子水平以及氣道重塑指標(biāo)均較治療前顯著改善，但觀察組改善程度均明顯大于對(duì)照組。綜合以往文獻(xiàn)報(bào)道和本研究結(jié)果，我們認(rèn)為噻托溴銨粉霧劑聯(lián)合多索茶堿注射液治療COPD能明顯延緩患者氣道重塑，這可能是通過(guò)改善患者肺功能和抑制氣道炎癥反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。