炎性肌病相關間質性肺疾病的早期診斷

李靜 羅鳳鳴四川大學華西醫院全科醫學科，成都 6004；四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科，成都 6004

炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy，IIM)主要包括多發性肌炎(polymyositis，PM)、皮肌炎(dermatomyositis，DM)、免疫介導性壞死性肌病、包涵體肌炎、結締組織病相關肌炎及其他原因(感染、藥物、惡性腫瘤)等相關性肌炎，是一組以全身骨骼肌炎癥病變為特征的自身免疫性疾病，其中PM和DM最常見，表現為進行性、對稱性肌無力。而在DM中，無肌病性皮肌炎(clinical amyopathic dermatomyositis，CADM)是臨床常見亞型。據報道，IIM除了骨骼肌及皮膚受累以外，也可累及肺、消化道、心臟、腎臟、關節等臟器，其中以肺間質性病變(interstitial lung disease，ILD)最常見，19.9%～78%的IIM患者合并間質性肺病(IIM associated interstitial lung disease，IIM-ILD)[1]，IIM-ILD的病 死 率高，5年累計病死率高達50%[2]，早期診斷對提高治療效果及改善預后十分關鍵。

1 IIM-ILD的病因與發病機制

IIM-ILD的病因、發病機制尚不清楚，據報道可能與多種基因相關聯，并且存在遺傳易感性，也可能與免疫機制、細胞因子、環境因素、內質網應激系統、細胞凋亡、自噬作用等有關，可能是患者體內免疫復合物、免疫球蛋白都在肺泡間隔部分有沉積，造成組織損傷，與疾病發生和進展有關聯。免疫復合物能增強肺巨噬細胞活性，促進趨化因子的生成與釋放，促使大量淋巴細胞、中性粒細胞在肺部聚集并產生氧自由基、蛋白酶類物質，對肺間質結構造成破壞和損傷；病情進展過程中可發現成纖維細胞活性大大增加，發生增殖異常，破壞彈性蛋白、膠原蛋白代謝平衡，從而發生彌漫性肺纖維化[3]；文獻報道[4-5]抗合成酶綜合征(anti-synthetase syndrome，ASS)可能是引起肺間質纖維化的重要病因之一。多篇文獻報道年齡是IIMILD發病的獨立危險因素，年齡越大，病死率越高[6-7]，同時也有研究發現低蛋白血癥是IIM合并ILD的死亡預測因子[8]。

2 IIM-ILD的臨床特點

IIM-ILD臨床癥狀不明顯或者無特異性，活動后胸悶、咳嗽為呼吸系統受累的常見臨床表現，聽診聞及肺底爆裂音，伴有細菌感染時出現高熱，晚期肺不可逆纖維化，出現呼吸困難，嚴重者可導致呼吸窘迫。IIM-ILD根據臨床病程可分為急性/亞急性肺間質病變(acute/subacute interstitial lung disease，A/SIP)，也稱快速進展性肺間質病變(rapidly progressive interstitial lung disease，RPILD)和慢性肺間質病變(chronic interstitial lung disease，CIP)，不同的IIM患者合并ILD的臨床表現差異很大，其中PM-ILD常表現為慢性病程，其起病隱匿，常表現為慢性肺進行性肺纖維化，預后相對較好，而DM-ILD常表現為進展性，特別是CADM合并抗黑色素瘤分化相關基因5(melanoma differentiation associatedgene 5，MDA5)抗體陽性的患者，常早期出現咳嗽、發熱、進行加重的呼吸困難，預后差[9]。臨床上ASS主要臨床表現：肌炎、ILD、雷諾現象、發熱、多關節炎、技工手[10]，其中ILD是ASS發病的主要原因，可以在沒有肌炎的情況下發生[11]，故患者合并雷諾現象、發熱、多關節炎、技工手等臨床癥狀，應及時進一步行肺功能或者影像學等檢查明確是否合并ILD。

3 IIM-ILD的輔助檢查

3.1 實驗室檢查 IIM患者體內存在多種自身抗體，主要包括肌炎相關性抗體(myositis associated antibodies，MAA)和肌炎特異性抗體(myositis specificity antibodies，MSA)，肌炎相關抗體主要包括抗PM-Scl抗體、抗U1-RNP抗體、抗KU抗體等，對肌炎診斷無特異性，MAA陽性更多提示患者可能重疊其他結締組織疾病。而MSA是IIM特異性抗體，在非IIM患者中罕見。MSA抗體包括抗氨酰基-tRNA合成酶(anti hreonyl-tRNA synthetase，ARS)、抗信號識別顆粒(抗SRP抗體)和抗Mi-2抗體，其中最常見的是抗ARS抗體，其中臨床中可以檢測的抗ARS抗體包括：抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ、抗OJ、抗ZO、抗KS、抗Ha等[12]。25%～42%肌炎患者中抗ARS抗體陽性，抗ARS的自身抗體與ILD密切相關，ILD幾乎可見于各個抗ARS抗體陽性皮肌炎患者中，抗ARS抗體陽性的PM/DM患者發生ILD的概率為79%～95%[13]；其中抗Jo-1的研究最多，抗Jo-1抗體陽性的患者ILD的發生率達90%[14]，同時國外一項薈萃研究資料表明血清抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ、抗KS陽性的PM/DM患者合并ILD發生率分別為84%、95%、84%、100%、100%[15]。對于抗Mi-2抗體，張寅麗等[16]報道抗Mi-2抗體陽性的IIM患者ILD發生率較低，為8.3%～16%，而王濤等[17]研究報道抗Mi-2抗體陽性者ILD的發生率并不低，尤其對于抗Mi-2α-抗Mi-2β+者，高達57.14%，并且差異有統計學意義。因此，關注血清中上述指標，能提高臨床及亞臨床IIM-ILD的檢出率，對IIM-ILD的早期發現具有重要意義。

此外，抗MDA-5抗體是目前公認的新型MSA，與DM和CADM有關。據多項研究報道抗MDA-5陽性的患者DM/CADM容易并發ILD，特別是出現RP-ILD，起病呈急性或者亞急性，發病率高，病死率高[9，18-21]。因此，關注抗MDA-5抗體能提高DM/CADM-ILD的檢出率及早期判斷預后。

據報道，肌炎相關性抗體抗PM-Scl抗體、抗U1-RNP抗體、抗KU抗體與IIM-ILD亦相關，但目前國內外相關文獻報道量少，需要更多的樣本前瞻性研究。其他血清標志物如血清表面活性蛋白A(surfactantprotein A，SP-A)、血清表面活性蛋白D(surfactantproteinD，SP-D)、血清鐵蛋白、血清涎液化糖鏈抗原6(krebs von den lung-6，KL-6)、IL-18等非抗體型血清標志物對IIM-ILD的早期診斷亦有一定價值[9，18-22]。

3.2 肺功能檢查 肺功能是一項簡單的檢查，可以判斷有關呼吸的生理和病理狀態，肺功能檢測用力肺活量(forced vital capacity，FVC)，第一秒鐘用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second，FEV1)、肺 總 量(total lung capacity，TLC)和一氧化碳彌散量(Diffusing capacity of carbon monoxide，DLCO)，IIM-ILD患者肺功能檢測中發現限制性通氣功能障礙和彌散功能減低，FVC、DLCO下降同時伴有TLC下降[23]，對早期的IIM-ILD有一定的診斷價值。

3.3 影像學檢查 高分辨CT(high resolution computed tomography，HRCT)是目前臨床上診斷IIM-ILD最常用的非侵入檢查，亦能早期發現沒有臨床癥狀或無血清學及肺功能改變的患者，特異性高，故患有IIM的患者應該常規推薦，以便了解是否合并ILD。據統計，通過HRCT掃描和肺功能檢查發現多達三分之二的IIM患者合并ILD[24]。根據HRCT可將IIM-ILD分為4種類型：(1)非特異性間質性肺炎(non-specific interstitial pneumonia，NSIP)，主要分布在雙下肺的斑片實變影及磨玻璃影改變；(2)普通型間質性肺炎(usualinterstitial pneumonia，UIP)，主要分布外周和雙肺底的網格狀改變、牽拉支氣管擴張以及蜂窩肺改變； (3)機化性肺炎(organizing pneumonia，OP)，不均勻實變，磨玻璃密度影；(4)彌漫性肺泡損傷(diffuse alveolar damage，DAD)，彌漫性片狀的磨玻璃密度影，伴實變和小葉間隔增厚。其中最常見的組織學亞型是NSIP，隨后是UIP、OP、DAD[23]。雙下肺斑片影和磨玻璃影常提示病理類型為NSIP，是IIM-ILD常見病理類型，并且分析發現PM-ILD更易出現磨玻璃影，磨玻璃影通常反映ILD早期或活動期改變，提示預后較好；而DM-ILD患者容易出現蜂窩影，推測DM-ILD患者治療反應及預后比PM-ILD差[25]。

3.4 支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavagefluid，BALF)檢查 BALF分析也是結締組織疾病間質性肺疾病(interstitial1ungdisease associated with connective tissue disease，CTD-ILD)常用的診斷方法之一，與高分辨CT和肺功能檢查相比較，BALF檢查敏感度更高，而與肺活檢相比較，BALF檢查創傷小，安全性更好。BALF檢查是獲取下呼吸道炎癥細胞及分泌物的最安全和有效的方法，在CTD-ILD診斷中得到廣泛應用，CTD-ILD的肺損傷與炎癥細胞、免疫細胞在下呼吸道聚集導致肺泡炎有關，之后發展為肺泡間質結構不可逆的破壞，出現臨床ILD的表現，所以肺泡炎是ILD始動的最早期的異常。據報道，15%的PM/DM患者HRCT尚無ILD表現，但BALF中已經有中性粒細胞或淋巴細胞比例增加[26]，50%～100%IIM-ILD患者會出現BALF中性粒細胞和淋巴細胞升高，同時還發現BALF中CD8淋巴細胞比例增加的IIM-ILD患者，血清抗Jo-1抗體陽性的比例也明顯增加。研究發現BALF中性粒細胞增加與臨床預后不佳有關，對治療沒有反應的患者較治療后改善的患者BALF中性粒細胞比例明顯更高[27]。因此，關注BALF的結果，能提高PM/DMILD患者的檢出率，也可以在一定程度上判斷預后，對臨床診療有價值。IIM-ILD患者的BALF中有明顯的CD8+淋巴細胞，說明細胞毒性T淋巴細胞可能是IIM-ILD中主要的肺部炎癥細胞，也是其主要的治療靶點[28]。

3.5 肺超聲(lung ultrasound，LUS)檢查 近幾年，肺超聲作為一項新的超聲技術，被應用于在CTD-ILD的臨床診斷和隨訪。Song等[29]檢索Pubmed、Embase和Cochrane Library數據庫，研究肺超聲對CTD-ILD的診斷準確性的一項薈萃分析結果提示：肺超聲對ILD的檢測具有高精確度，敏感度和特異度分別為89.5%和79.6%，同時還表明肺超聲與HRCT評分有很好的相關性，在CTD-ILD診斷中起著重要作用。最近研究發現[30-32]，在系統性硬化癥(systemic scleroderma，SSc)和類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)合并ILD的患者中，LUS與HRCT間質性病變評分有較好的一致性。最近一項研究通過對37例CTD-ILD(21例ASS，16例SSc)患者進行肺超聲檢測，也證實LUS檢測對ILD有較高的診斷價值[33]，因此，肺超聲檢測可以成為常規篩查和監測的工具，值得臨床推薦。

此外，雖然肺活檢是診斷IIM-ILD的金標準，但由于活檢具有侵入性，臨床上不常規推薦。

4 診斷標準

目前尚無確切的診斷標準用于IIM相關ILD的確診，主要是風濕科、呼吸科、放射科等多學科醫師分別對IIM和ILD進行診斷，通過詢問病史、查體、結合血清標記物、影像、肺功能、支氣管肺泡肺泡灌洗、肺超聲等檢查排除感染、腫瘤、心臟疾病、藥物、過敏等引起的肺間質性病變，最終確診IIM-ILD。

5 小結

綜述所述，IIM-ILD是一類預后差的疾病，可以通過詢問病史、查體、實驗室檢查、影像學、肺功能等及時早期發現炎性肌病患者是否合并間質性肺病，早期篩查、早期診斷可以最終改善IIM-ILD患者的預后和生活質量。