基于MRI的認知相關的腦宏觀-微觀結構變化模式研究綜述

吳 瓊 陳元園 趙 欣* 明 東,#

1(天津大學精儀學院，天津 300072)2(天津大學醫學工程與轉化醫學研究院，天津 300072)

前言

人類的大腦大約由100多億個神經細胞組成[1]，每個細胞都是大腦信息處理和認知功能的基礎。阿爾茨海默癥(Alzheimer′s Disease, AD)所發生的神經退行性改變會對細胞的數量和形態產生巨大的影響，因此會引起細胞水平的改變。AD和遺忘型輕度認知障礙癥(amnesiac mild cognition impairment, aMCI)是兩種常見的與年齡相關的由神經退行性改變引起的疾病，其大腦結構改變的同時會伴隨著認知功能的衰退，而認知能力的下降可能是AD最早出現的跡象之一。

AD發現的早期時候，只有對患者進行尸檢才能確診為AD，而醫學影像技術的發展為AD的診斷提供了有效的技術和手段[2-3]。MRI能夠無創獲取活體人腦的結構信息[4]，信息通過重建后可以間接反映大腦在不同尺度上的生理結構特征，已經被廣泛應用于各種大腦疾病的檢查。其中，大腦宏觀結構的生理信息主要由結構磁共振成像(structural magnetic resonance imaging, sMRI)獲得，擴散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging, dMRI)主要用于分析微觀結構的生理改變。

sMRI利用氫原子追蹤組織中水分子的擴散情況，具有較高的空間分辨率，可以獲取大腦的宏觀形態學數據，包括皮層厚度、灰質密度和灰質體積等，進而可以構建腦結構網絡。dMRI通過追蹤腦組織中水分子沿各個方向擴散的微觀運動(布朗運動)，來檢測大腦白質纖維束的密度和連接強度。隨著醫學影像學的發展，dMRI從最初的擴散加權成像(diffusion-weighted imaging, DWI)發展為現在最常用的擴散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)，DTI利用高斯水擴散假設捕捉大腦白質微結構的改變，推導出擴散指標如各向異性分數(fractional anisotropy, FA)、平均擴散率(mean diffusivity, MD)、徑向擴散率(radial diffusivity, DR)和軸向擴散率(axial diffusivity, DA)。后來，又發展了擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)[5]，它是DTI的四階延伸，用于檢測白質和灰質的非高斯特性，除了FA，MD等擴散指標，還可以提供峰度指標平均峰度(mean kurtosis, MK)、徑向峰度(radial kurtosis, RK)和軸向峰度(axial kurtosis, AK)等。

對于磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)數據，主要有下述分析方法：分析腦宏觀結構指標的方法，有基于感興趣區域(region-of-interest, ROI)分析、基于體素的形態學(voxel-based morphometry, VBM)分析、主成分分析法(principal component analysis, PCA)、利用Freesufer軟件計算皮層灰質厚度等；對于分析測定腦微觀結構的DTI和DKI指標的方法，有基于纖維束空間統計分析(tract-based spatial statistics, TBSS)、基于體素的分析(VBA)、纖維跟蹤(fiber tracking, FT)、功能連接密度(functional connection density, FCD)等。數據處理的方法并不拘泥于此，應進一步改進完善，以期為深入研究AD提供強大的工具。

1 大腦結構改變與認知衰退的關系

大腦是人體最復雜的控制高級活動的中樞神經系統，它的內部結構和組織間的連接是處理認知、情感和運動等活動的基礎。其中，認知尤為重要，它是人們認識理解世界中各種事物的過程，包括記憶、語言、注意力、行為能力和空間視覺等功能。大量研究表明，大腦灰質的結構變化與認知能力的衰退密不可分[6]。Verfaillie等以患有主觀認知能力下降的社區老人為研究對象，使用線性混合模型分析皮層厚度對認知能力的影響，結果表明，顳葉、額葉和枕葉皮層的變薄與認知能力的減退表現出相關性，其中與記憶的相關性最強[7]。有研究者發現，AD患者不同領域的認知功能衰退與特定大腦區域的體積有關，情景記憶與內側顳葉和角回相關，語言與左后顳上葉和緣上回相關，執行功能與雙側前額區相關，空間視覺能力與左側枕顳連接區相關，且以右側為主[8]。

aMCI與AD的早期癥狀相似，與正常衰老的人相比，aMCI有很大可能發展為AD。Elisa等對21名aMCI和21名AD進行為期兩年的臨床隨訪，超過一半(58%)的aMCI患者的病情發生了惡化，并符合AD的臨床診斷標準[9]。aMCI患者的認知能力明顯下降，尤其是在記憶方面。有研究人員利用基于體素的形態學分析方法，對aMCI患者的皮層灰質和深部灰質進行分析，并將其體積與簡易精神狀態檢查(mini-mental state examination, MMSE)評分進行相關性分析，發現在右側海馬、右舌回和左側梭狀回等區域與MMSE評分呈正相關[10]。

長期以來，大腦皮層一直被神經學家視為認知功能的主要區域，上述研究也說明了灰質與認知能力具有相關性[11]。隨著對AD研究的深入，越來越多的文獻發現白質對認知能力的影響同樣重要。用DKI檢測AD患者大腦白質完整性的實驗中，發現MK在胼胝體膝部、左扣帶束、雙側顳葉和額葉與MMSE評分呈正相關，FA在與MMSE評分呈正相關的區域與MK有重合[12]。陳運仰等指出，MCI患者白質的DTI指標與認知能力表現出相關性，右側額葉的FA值與注意力和計算能力顯著相關，左側顳葉和胼胝體膝部的FA值與記憶力顯著相關[13]。

以上研究結果表明，大腦灰質的厚度和體積以及白質微結構指標的改變與認知能力的衰退密不可分。值得注意的是，MCI患者和AD患者的白質FA值與認知相關的區域重合，這說明在AD發病的早期，大腦結構剛開始發生改變時，患者的認知能力就會發生衰退。現在需要更多的證據來證明大腦微結構的改變會引起認知的改變，可能會對AD的早期診斷及病理發展具有重大意義。

2 大腦的宏觀結構改變

目前，有文獻報道對AD患者進行結構磁共振成像研究，發現大腦宏觀形態學改變是AD的顯著特征，其中灰質萎縮一直是AD研究的熱點[14]。大量對AD的研究表明，以海馬為主的皮層下核團會發生萎縮[15]，顳葉、額葉、頂葉以及楔前葉等皮層灰質也會變薄[16-22]。值得注意的是，在AD的縱向研究中，顳頂聯合皮層一直是預測MCI發展為AD的依據[23-24]，而在正電子發射斷層掃描(PET)研究中，楔前葉被認為是早期淀粉樣蛋白吸收的首選區域[25]。這些結果均顯示，大腦宏觀結構的改變是早期AD的潛在先兆，接下來詳細分析AD患者的大腦宏觀結構改變。

隨著計算和成像技術的發展，現在可以測量皮層厚度和各腦區體積改變情況，并具有良好的準確度和重現性[26-28]。皮層萎縮最先由內側顳葉(medial temporal lobe, MTL)開始,如內嗅皮層和海馬等區域，然后沿著顳葉-頂葉-額葉的軌跡延伸到大腦皮層的其余部分，而控制運動的區域在AD晚期才會發生萎縮[17,29-32]。Silvio等采用sMRI獲得了44例AD患者和16名年齡匹配的正常受試者的大腦體積和皮層厚度，進一步分析AD患者在所有疾病階段的大腦形態學測量[33]。結果發現，與正常對照組相比，海馬、杏仁核、內嗅皮層、海馬旁回和顳葉在AD的初期階段就會發生萎縮，隨著疾病的發展，這些區域的萎縮速度會加快，并且嚴重的AD患者還存在嚴重的神經元丟失和神經元纖維纏結(neurofibrillary tangles, NFT)產生等現象。大腦宏觀形態學的改變與AD的病理進展有關，除了早期萎縮的腦區，AD的后期階段在前扣帶回、眶部額上回、內側額回、枕下回、頂上回、舌回、中央后回、胼胝下回等區域也會發生形態學萎縮[34]。Hyon-Ah Yi等[35]指出，皮層下核團如海馬、杏仁核、丘腦、殼核的體積也會發生一定程度的減少。相較于AD患者，MCI患者的大腦宏觀形態學萎縮程度不明顯，但仍會在某些特定區域發生萎縮。Yang等采集了52名aMCI患者和24名年齡匹配的正常衰老受試者的結構磁共振圖像，利用基于體素的形態學分析方法對其腦灰質體積進行分析[10]。與AD患者的萎縮模式一致，從海馬和梭狀回等MTL部分開始，然后擴散到顳頂聯合皮層和額葉等區域。在aMCI發展的整個過程中，形態學萎縮的區域包括海馬、海馬旁回、內嗅皮層、舌回、梭狀回、扣帶回和楔前葉等。

內嗅皮層位于MTL的雙側，是連接新皮層和海馬的節點[36]。基于細胞結構的標準，內嗅皮層通常分為內側和外側兩個主要領域，能夠實現將信息從新皮層傳遞到海馬的功能，與海馬、海馬旁回都是“內側顳葉記憶系統”的組成部分[37-40]。早在20多年前[41]，經尸檢證實，在AD患者的內嗅皮層中積累了大量NFT，NFT的產生會阻礙信息的傳遞。這種“內側顳葉記憶系統”的損傷會導致情景記憶缺失，即AD最早表現出的臨床特征[40]。基于這種病理背景，Teipel等[42]發現，與正常對照組相比，AD患者的內嗅皮層更薄，并提出內嗅皮層的體積差異可以使AD患者和NC組之間的鑒別準確率達到80%以上。

海馬體積是在AD診斷中最有效、最容易獲得并且廣泛使用的生物標志物之一[43]。大量研究報告顯示[44-45]，AD患者的海馬體積比NC組小15%～40%。在AD患者的輕度癡呆階段，與NC組相比，海馬體積已經減少了15%～30%[46]，MCI患者的海馬體積減少10%～15%[47]。早在2009年，Barnes等[48]基于Meta分析方法對595名AD患者和212名年齡匹配的正常衰老受試者的海馬體積進行分析，發現AD患者的海馬萎縮率為4.66%/年，而NC組的為1.41%/年。此外，還有研究表明，海馬體積與MCI和AD的認知障礙程度及情景記憶缺陷有關[49]。但是，眾所周知，海馬萎縮缺乏特異性，可能存在于非AD型癡呆病中，如血管性癡呆[50]、語義性癡呆[51]和帕金森癥[52]，所以不適合用于AD的早期診斷。

在AD患者中，杏仁核與海馬和內嗅皮層一樣，是最先受到神經元纏結影響的區域。尸檢結果顯示，AD患者的杏仁核發生明顯的形態學萎縮[53]，并伴隨著嚴重的神經元細胞丟失[54]。從臨床的角度來看，杏仁核在增強外顯記憶方面起著至關重要的作用，它可以通對編碼和鞏固過程來增強對愉快記憶和不愉快記憶的情緒調節[55]。有幾項研究[56-58]對AD患者進行了MRI分析，結果顯示，AD患者從輕度發展到中度的過程中，杏仁核的體積發生了大幅變化，從15%～20%減少到33%～37%。

利用sMRI獲得的數據可以無創地分析大腦宏觀結構的改變，從而明確各腦區宏觀形態學萎縮的模式。以上研究結果表明，AD患者的大腦萎縮具有一定的規律，最早由內嗅皮層和海馬等內側顳葉開始，然后沿著顳葉、頂葉及額葉繼續萎縮，同時累及皮層下核團。雖然宏觀結構的改變能夠揭示AD患者的特征，但是由于神經退行性疾病引起的一系列疾病大多數會影響大腦宏觀體積的改變，故宏觀結構改變暫時還不能作為AD早期診斷的有效手段。在以后的研究中，需要對各類神經退行性疾病(如：帕金森癥、多發性硬化癥等)患者的大腦進行橫向比較，并且分別對每類疾病進行縱向研究，以更好地了解疾病發展的病理進程。

3 大腦的微觀結構改變

在過去的十幾年中，DTI在神經退行性疾病的研究中被廣泛應用，用DTI研究患者大腦微觀結構的相關研究呈指數增長。大腦微觀結構屏障(即髓磷脂)的分解，通常會限制水分子的布朗運動，從而在白質和灰質區域的水擴散過程中會產生可量化的差異，這些差異可以通過各種DTI指標進行索引。FA反映了水分子在擴散過程中受到各個方向的約束(即水擴散的趨勢)，它的變化范圍是：0～1，水分子擴散的方向性越強則FA的數值越大，而FA降低通常代表白質的微觀結構的完整性遭到了破壞。MD是衡量所有方向的平均擴散速度的指標，通常會隨著軸突退化和脫髓鞘而增加。DTI的變化在傳統的sMRI中是不可見的，以前的證據表明，它們可能先于灰質萎縮和淀粉樣蛋白斑塊的出現。近幾年，DKI的出現為研究大腦灰質微觀結的變化提供了便利，它是對大腦組織非正態分布水分子擴散磁共振成像的一種新方法[59-60]。MK表示組織內水分子擴散過程中偏離高斯曲線的程度，MK值的大小反映了組織結構的復雜性。AK和RK分別表示水分子沿著軸突方向和垂直于軸突方向的擴散信息，反映了纖維束和髓鞘的密度及完整性。

筆者在DTI縱向和橫向研究的幾個實驗中對AD和MCI患者群體中的白質病理過程有一定的了解。在Mayo及其同事的一項研究中，對AD患者和NC組進行一年的隨訪，發現FA和MD存在著廣泛的變化，但NC組的變化并不顯著；而AD組和NC組的組間差異是顯著的，與NC組相比較，AD組FA減少和MD增加的區域分布在海馬、扣帶、胼胝體、內外囊、放射冠、丘腦后輻射、上下縱束、額枕束、穹窿、鉤束等[61]。在Gyehnr等對aMCI患者和健康衰老群體的DTI研究中，發現aMCI患者在左扣帶的FA顯著降低，并且MD顯著增加[62]。還有研究發現，與NC組相比，aMCI患者在左側上縱束、左側鉤束和左側下縱束的FA有差異[63]。以上研究可以明顯看出，微觀結構改變從AD的早期開始，隨著時間的推移和疾病的發展，微觀指標的改變遍及大部分白質。另一篇文章報道，穹窿是海馬主要的輸出通道，Tang等對AD、MCI和NC的穹隆的微觀結構變化進行分析，結果發現與NC組相比，AD患者表現出顯著的FA降低和MD增加，MCI患者僅表現出MD升高的趨勢[64]。

DTI長期以來一直被用于檢測大腦白質的微結構變化，但隨著研究的深入，發現一些研究的結果存在差異性，這可能是因為DTI只反映了水分子擴散特性的一部分。例如Choo等發現，AD患者胼胝體壓部和后扣帶的DTI指標與NC組相較有顯著差異[65]，而Stahl的研究結果中卻沒有發現差異[66]。近幾年發現DKI對大腦的微觀結構變化更敏感，被廣泛應用于阿爾茨海默病等神經退行性疾病的檢測。Yuan等利用DKI獲取26例早期AD患者和26例正常衰老受試者的大腦微觀結構數據，并進行基于體素的分析，結果顯示：在胼胝體膝部、雙側扣帶束、雙側顳葉和額葉等白質部分和海馬旁回、海馬、扣帶回、丘腦、杏仁核等灰質結構的MD、DA和DR等擴散指標升高，在胼胝體膝部、雙側扣帶束、左側顳葉和雙側丘腦等區域FA降低，而MK、RK和AK等峰度指標下降的區域與擴散指標增加的區域幾乎重合[12]。Gong等將擴散指標和峰度指標進行相關性分析，證實兩者之間呈顯著負相關[67]。在Gong等的另一項研究中發現，除了海馬、杏仁核、丘腦和額葉，aMCI患者的MK還在殼核、蒼白球和頂葉等區域降低，而AD患者大腦灰質的微觀指標變化反而不是特別顯著[68]。值得注意的是，MK和FA在aMCI階段降低，但在AD階段反而會升高，一種可能的解釋是先發生細胞水平上的神經元丟失會引起MK和FA的降低，然后大規模萎縮會抵消微觀結構的變化，從而MK和FA會在一定程度上升高。根據這個研究結果不難發現，在AD發病的早期微觀結構的改變先于宏觀形態學的改變，而隨著疾病的發展，大腦的形態學萎縮改變會影響微觀指標的變化。

基于dMRI的研究發現，大腦白質和灰質都會發生一定程度的微觀結構變化，白質的主要異常部位包括胼胝體、扣帶回和穹窿，灰質主要在海馬、扣帶回、丘腦和額葉等區域發生變化。但由于AD的具體發病機制不明確，所以大腦微觀結構改變并不具備一定的規律性，還有待進一步研究。

4 大腦宏觀-微觀結構改變的關系

在AD發展的過程中伴隨著宏觀結構和微觀結構的改變，但兩者的關系至今尚不明確。同樣由神經退行性改變引起的疾病還有小腦萎縮癥、原發性側索硬化、多發性硬化(multiple sclerosis, MS)和帕金森癥(Parkinson′s disease, PD)等，其中較為常見的MS和PD已有文獻報道，患者大腦的宏觀結構和微觀結構的改變之間有一定的關系。Stechwjk等采集了208例長期MS和60例健康對照患者DTI數據，并對所有受試者的大腦灰質和白質進行分割定量研究，用線性回歸分析方法評估灰質體積與白質體積和DTI指標之間的相關性，結果呈現出較強的相關性[69]。Sterling及其小組對PD患者的皮層灰質體積和皮層下白質擴散指標進行相關性分析，對兩者進行單因素方法分析，結果表明，皮層灰質體積和皮層下白質擴散指標呈負相關，并且PD組皮層灰質的萎縮速率明顯比正常對照組快[70]。以上兩項研究結果表明，同為神經退行性疾病的MS和PD患者的大腦宏觀形態學改變和微觀結構變化之間存在聯系。

根據近幾年的文獻可以發現，AD患者的大腦宏觀結構改變和微觀結構改變之間也相互影響。早在2011年，Bora等利用DTI和VBM技術對AD患者和健康對照受試者的大腦結構進行分析，發現白質微觀結構異常的區域與灰質萎縮和白質萎縮表現出來的區域有所重合[71]。這個結果并非偶然，接下來又有文獻報道，對AD、aMCI和NC三組受試者進行DTI指標分析，在調整了灰質形態學改變的體積后，患者組FA減少和MD增加的程度有所降低[72]。這說明宏觀結構變化對微觀結構指標產生了一定程度的影響。Judith等以39例AD、39例MCI和39例NC為研究對象，用基于感興趣區的方法評估了部分容積校正(partial volume correction，PVC)對患者灰質MD值的影響，在腦灰質萎縮的情況下，MD的測量值被PVC嚴重干擾[73]。另有研究人員利用多模態典型相關分析(canonical correlation analysis，CCA)和聯合獨立分量分析(independent component analysis，ICA)說明，AD患者灰質萎縮與白質纖維完整性降低有關[74]。以上這些研究都得到了一致的結論，即AD患者的大腦宏觀結構和微觀結構之間存在一定的關系。

對于白質結構改變的原因眾說紛紜，有文獻報道白質的改變被認為是沃勒變性的結果，繼發于皮層灰質神經元的丟失[74]。在大腦的形成過程中，白質幾乎占據大腦的一半[75]，它在進化過程中擴展到了灰質，并且構成了控制神經活動的分布式神經網絡不可或缺的組成部分[76]。白質纖維束是調節人類行為活動的基本連接部位，與灰質協同工作，使人類認知能力得以發揮，因此灰質的形態學萎縮會造成白質微觀結構的異常。雖然大量文獻已將證實AD患者的宏觀和微觀存在一定的關系，但并沒有文獻將兩者做相關性比較，這方面的結果有待進一步研究發現。

5 總結與展望

綜上所述，磁共振成像技術的發展為AD的研究與發展做出了巨大貢獻，也為其后期的治療提供了便利。雖然由MRI得到的結果暫時不能作為診斷AD的生物標志物，但可以進一步了解其病理進程。從宏觀角度來看，AD患者的大腦萎縮具有一定的規律性，從皮層灰質開始，逐漸累及至皮層下核團，顳葉和海馬等是形態學萎縮的主要異常區域；從微觀角度來看，因擴散成像技術出現的時間限制，至今并沒有文獻總結出AD患者大腦的微觀結構發展的規律，但仍可以看出在海馬、扣帶和穹隆等的微觀指標發生顯著性改變。從宏觀和微觀改變的關系來看，現階段已有大量文獻表明，大腦宏觀體積的改變會對微觀結構指標產生一定影響，但兩者之間的關系有待進一步研究。通過探討由AD引起的宏觀結構和微觀結構異常情況，從而進一步研究它們之間的相關關系，在系統水平上為揭示AD的病理生理機制提供新的啟示，為病人的臨床研究和療效評價等提供重要的輔助工具。

目前，仍存在一些問題需要解決。首先，在基于MRI的研究結果中，腦宏觀-微觀結構改變之間的關系尚未清楚，微觀結構的改變先于宏觀結構改變的發生的結論被提出，但兩者之間是相互影響、協同發生，亦或是純粹的先后關系還未被證實；其次，在宏觀和微觀結構變化同時，還會伴隨著功能層面的異常現象，揭示功能與結構之間的一致性和特異性，并理解宏觀-微觀結構模式對大腦功能形成的影響以及功能衰退導致結構改變的反作用具有重要意義；最后，對于不同研究的結論可能會存在著差異性，可能是由于研究手段的限制、分析方法的多樣性和受試者的臨床特性導致的。

綜上所述，MRI的發展帶來了更準確、更具特異性的信息，使大家從結構方面了解到大腦的改變，從而有機會進一步探究宏觀-微觀結構變化模式。未來的研究中，在對宏觀-微觀結構變化模式的探索中，還可以將結構成像與功能成像融合起來分析和理解神經退行性疾病的病理機制。宏觀-微觀結構變化模式的研究，一方面促進人們對腦疾病發展過程中結構改變的深層次了解，另一方面在系統水平上為揭示腦疾病的病理生理機制提供新視角，對病人的早期診斷和治療具有十分重要意義。