隆德概念在重癥顱腦損傷中的應用

盧雙宏，程遠(通信作者)

重慶醫科大學附屬第二醫院神經外科 (重慶 400010)

顱腦損傷患者的病死率和致殘率在外傷中占第一位，不同國家每年因顱腦損傷入院的比例為(108～332)/10萬，其中重癥顱腦損傷(severe traumatic brain in jury，STBI)患者病死率為35%～45%。據中國顱腦創傷資料庫統計結果顯示，國內47家醫院13 000多例急性顱腦損傷住院患者中，STBI患者的病死率>20%，重殘率>50%[1]。20世紀末，主要以傳統指南如美國的腦創傷基金會指南(Brain Trauma Foundation guidelines，BTF)作為治療指導。Geber等[2]的一項研究顯示，在BTF指導下，2001—2009年，紐約地區STBI患者病死率從22%下降到13%。Patel等[3]分析了1989—2003年英格蘭和威爾士地區STBI患者的預后，發現這段時期STBI病理生理機制的研究有了一定進展，醫院護理也比之前更好，但STBI患者的預后并沒有得到改善。現就隆德概念的理論基礎及其在STBI患者治療中的應用進行綜述。

1 隆德概念的理論基礎

1.1 腦容量調節生理原理

正常血腦屏障僅允許水分子、氣體及脂溶性小分子自由通過。在動脈壓升高后，如果血腦屏障是完整的，主要為跨毛細血管與腦組織的晶體滲透壓之差所導致的水分子的濾過。正常情況下濾過的水分子會通過稀釋降低滲透壓之差，這種滲透作用很快就會停止。但是當血腦屏障損傷后，電解質分子通透性就會升高，在血壓升高后，水分子的滲透就會由Starling液體平衡來決定，毛細血管靜水壓將持續產生血管源性腦水腫，直到它被升高的顱內壓(intracranial pressure，ICP)抑制。顱腦損傷后磁共振顯示細胞內水腫也是繼發性腦水腫的一部分，并且主要發生在挫傷組織周圍[4]，Oddo等[5]發現缺氧是其重要的觸發機制。在隆德概念中，改善這些區域的腦灌注和氧合有助于減少細胞毒性腦水腫。

1.2 封閉顱腔內的血流動力學

腦是全身唯一有明顯組織正壓力的器官，正常ICP為6.0～13.5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。而硬膜外的靜脈壓在人直立時接近于零甚至是負壓，壓力在硬膜下和硬膜外的空間有一個急劇的下降過程。這種壓力下降會導致硬膜下靜脈的被動收縮，進而產生血流阻力。Gr?nde[6]發現，顱腦損傷后血管源性腦水腫所增加的ICP實際上遠高于在Starling液體平衡失調后的壓力差(即流體靜壓力和跨毛細血管膠體壓差)，這是因為增加的壓力差會導致硬膜下靜脈的進一步被動收縮，導致毛細血管后阻力升高，進而導致毛細血管壓進一步升高，形成一個惡性循環，一直到建立起新的ICP平衡，血管源性腦水腫所引起的ICP的增加，將比最初壓力差最多增加8倍。因此，降壓治療可能會明顯降低血管源性水腫所引起的高ICP。

2 隆德概念與傳統指南

LC在剛推出的時候同其他維持腦灌注壓(cerebral perfusion pressure，CPP)為目標的指南如BTF有很大的分歧，主要是在ICP和CCP的控制方面，在傳統指南中，ICP高于20 mmHg時才開始控制顱壓[7]，2016最新的BTF指南將這一閾值提高到了22 mmHg[8]，而LC推薦在入院時就開始降顱壓治療來避免高ICP的發生。LC推薦的CPP范圍為50～70 mmHg，BTF也在2007年的時候改為推薦50～70 mmHg[7]。但是BTF在2016年再次提高到60～70 mmHg[8]，因為考慮到腦灌注受到血容量等因素影響,CPP并不能反映整體腦循環狀態。LC中不推薦低溫治療[3]，自2016年起BTF也不再推薦低溫治療[8]。在近20年的完善中，傳統指南和LC在控制血壓和甘露醇的謹慎使用等方面的推薦也在逐漸接近。在LC中，雙氫麥角堿由于其潛在的不良外周血管收縮效應，已不再推薦用于難治性高顱壓。

Koskinen等[9]的兩個小規模隨機對照臨床試驗，比較了LC和CPP靶向的傳統指南，結果顯示LC治療組的病死率為20%，而依據BTF指南治療患者病死率為43%。LC包含了對于CPP控制、血容量、機械通氣、鎮靜等方面的整體治療[6]，在臨床治療中逐漸顯示出其優越性，但是目前仍然缺少大規模隨機臨床對照試驗來整體對比各種指南指導治療下STBI患者的病死率。

3 隆德概念對于顱腦損傷治療的影響

3.1 降壓治療控制CPP

外傷后的應激狀態導致的高血壓是STBI患者常見的并發癥[10]，LC通過降低動脈壓和改善高兒茶酚胺應激狀態，可以減輕血管源性腦水腫，但這個過程較為緩慢。所以推薦在入院后盡快開始控制ICP治療[6]。LC推薦的降壓藥物是β1受體阻滯和α2受體激動劑藥。Cotton等[11]對STBI患者的研究顯示，使用β1受體阻滯劑阻滯藥組的病死率為5.1%，對照組的病死率為10.8%；α2受體激動劑藥通過減輕交感興奮和中樞鎮靜的作用降低血壓[12]，且試驗顯示兩者均不會影響患者的局部腦血流[6]。如果血壓仍然過高，可以使用血管緊張素Ⅱ抑制劑抑制藥作為補充。LC推薦的CPP范圍為50～70 mmHg。Elf等[13]的臨床研究表明，如果在足夠的血容量情況下，50～60 mmHg的CPP是可以接受的，CPP<60 mmHg是預后良好的因素之一。Johnson等[14]的臨床研究也接受了LC的CPP，結果顯示在分組之間腦血管調節功能沒有明顯差異的情況下，CPP<50 mmHg和CPP<60 mmHg與較好預后有關，而CPP>70 mmHg和CPP>80 mmHg傾向于結局不良。國內張磊等[15]的研究顯示LC推薦的CPP范圍有利于患者預后；鄭永科等[16]的研究中，CPP<50 mmHg會導致低灌注，增加患者病死率。

3.2 改善缺血半暗帶的灌注和氧合

腦組織對缺氧非常敏感，在腦挫裂傷邊緣的缺血半暗帶，部分細胞還沒有凋亡，仍有生存下來的潛力。所以，改善缺血半暗帶的灌注有利于患者的預后。缺血半暗帶的灌注并不單純依賴于灌注壓，其腦血管在創傷后就有一定程度收縮，而且缺乏自動調節，但是對于內源性和外源性兒茶酚胺均有反應[6]。使用升壓藥物后，導致血管進一步收縮，隨著血壓升高會一步減少腦組織血供。Brassard等[17]發現使用0.1 μg/(kg·min)及以上劑量的去甲腎上腺素會降低腦組織氧合水平。Nordstrom等[18]的一項腦組織生化微透析監測臨床研究表明，STBI患者CPP低至50 mmHg時，不會加重腦組織缺氧。LC推薦使用小劑量的前列環素[0.7～1.2 ng/(kg·min)]，可以通過抑制血小板和白細胞與血管壁的黏附來改善局部微循環。Reinstrup等[19]另一項臨床微透析研究表明，使用前列環素明顯改善了患者缺血半暗帶的氧合和灌注。

3.3 維持血容量

顱腦損傷后繼發性炎癥反應是血腦屏障和腦細胞膜損傷的原因之一，同時也可以造成全身系統性的液體和蛋白質經毛細血管外滲，造成進行性血容量不足[6]。Bentzer和Gr?nde[20]在貓的標準腦損傷模型中發現，沒有顱外出血的情況下，顱腦損傷后血漿容量急劇下降，在傷后3 h內血漿容量下降了15%。STBI患者由于高兒茶酚胺狀態，血壓可能維持正常，所以監測和糾正低血容量對于改善患者的預后非常重要。

LC推薦的擴容劑主要是等張晶體液(0.9%氯化鈉注射液，林格氏液)和白蛋白，并且要維持至少32 g/L的白蛋白濃度[6]。晶體溶液擴容效果較差，很少量停留在血管內，而且會通過損傷的血腦屏障滲透到腦組織間隙，加重腦水腫。白蛋白除了能升高血漿膠體壓擴容外，還可減輕腦水腫，改善缺血半暗帶微循環。2006年澳大利亞和新西蘭的隨機臨床研究(SAFE-TBI)[21]，460例STBI患者中，白蛋白組2年病死率明顯高于0.9%氯化鈉注射液組，但是這項研究存在質疑，患者分組、ICP基線設定和55歲以上患者數量均偏向于0.9%氯化鈉注射液組，而且使用的是低滲白蛋白。紅細胞占血管內體積通常為40%左右，對于維持正常血容量很重要，但是目前還沒有針對STBI患者的最佳血紅蛋白濃度的隨機臨床研究。LC最初推薦的血紅蛋白濃度在110 g/L以上，由于缺乏證據，改為了105～110 g/L[6]。總之，STBI患者需要一種有效的血漿體積擴容來糾正低血容量，但目前尚無最佳的擴容液體，LC推薦的等張晶體溶液和白蛋白結合以維持血紅蛋白濃度是一個比較合理的選擇。

3.4 鎮靜和機械通氣

LC推薦所有的STBI患者都進行機械通氣，這樣可以減少動脈血二氧化碳分壓(PCO2)變異，盡量使患者動脈血PCO2保持在正常范圍內(4.5～5.0 kPa)。呼吸機的氧氣濃度應設置為12 kPa左右，符合正常動脈血氧分壓(PO2)，由于高氧性腦血管收縮和高氧肺損傷的風險，應避免過高的動脈血PO2。低通氣和過度通氣由于增加ICP的風險和血管收縮和缺氧的風險均不推薦[5]。

3.5 其他治療

LC不推薦常規滲透療法，由于甘露醇和高滲鹽水短期降低ICP后跨毛細血管壁壓力差升高,促進腦水腫，引起反跳性ICP升高。僅推薦于腦疝時使用。

去骨瓣減壓術后的ICP下降會導致毛細血管靜水壓的增加，產生更嚴重的腦水腫，尤其是在骨窗處，嚴重時出現腦組織疝出，LC只推薦用于其他治療方法無法控制的高ICP。

血腫、占位病變的手術切除和腦脊液外引流等其他外科治療，同樣引起了跨毛細血管靜水壓的增大和血腦屏障的破壞。LC推薦去除占位的血腫和表淺的挫裂傷，可以減少顱內容積和血腫和挫傷腦組織中釋放出的有毒物質刺激。

4 小結

LC不同于傳統顱腦損傷指南，其原理是基于病理生理學基礎及試驗結果，針對于治療顱腦損傷后的腦水腫及高ICP機制，而不是僅僅針對ICP升高的癥狀，這也決定了LC與傳統指南相比的劣勢，缺乏臨床證據的支持，僅有少量小規模臨床試驗結果供參考。而STBI患者病情危重且變化快，LC在CPP的控制、具體用藥和劑量及其不良反應等方面，需要更多臨床試驗的證據。但是幾個臨床試驗結果均優于傳統指南，并且對于患者全身循環及器官功能均有改善作用。LC作為一種綜合的治療方案，將隨著顱腦損傷的臨床治療及基礎研究的進步逐漸完善，更好地改善顱腦損傷患者的預后。