肝門膽管癌外科治療進展

胡楊科，王珂，吳勝東，黃靜，陸才德

（1.寧波大學醫學院 外科，浙江 寧波 315211；2.寧波市醫療中心李惠利東部醫院 肝膽外科，浙江 寧波315000）

肝門膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）是指發生于肝總管、左右肝管及其匯合部的黏膜上皮惡性腫瘤，也稱Klatskin瘤[1]。不同于肝細胞肝癌，HCCA易向膽管壁透壁性浸潤和垂直侵犯周圍肝組織，常伴有不同程度的肝實質、門靜脈及肝動脈侵犯，加之HCCA對放化療敏感性不高，所以患者總體預后較差。近年來隨著影像學及圍術期處理的進步、手術方式的改進以及新輔助放化療聯合肝移植的應用，HCCA患者預后有了明顯改善。本文關于HCCA外科治療現狀及進展做一綜述。

1 HCCA分型與分期

臨床上最常用的HCCA分型是Bismuth-Corlette分型[2]，包括四型：I型，腫瘤累及肝總管；II型，累及左右肝管匯合部；IIIa、IIIb型，累及肝總管、匯合部的基礎上伴有左肝管或右肝管的侵犯；IV型，腫瘤侵犯肝總管和匯合部，同時累及左右肝管。該分型對手術方式的選擇具有指導意義，但未涉及到血管浸潤和淋巴結轉移情況而不能用來判斷腫瘤是否可切除。

美國癌癥聯合委員會（AJCC）第8版指南更新重新修訂了HCCA的TNM分期，其中T4分期中將Bismuth IV型移除，依據是有研究表明Bismuth IV型患者R0切除術后，生存率與Bismuth I～III型相比無明顯差異，將IV型從T4中移除后，T3和T4患者遠期生存率有了顯著差異[3-4]。N分期中第7版是依據淋巴結轉移部位的遠近來評定N分期，后不斷有學者通過臨床研究[5-7]指出，相較于淋巴結轉移部位的遠近，轉移淋巴結的數量能更好的預測預后，據此N1重新定義為1～3枚轉移淋巴結陽性，N2定義為4個或4個以上淋巴結陽性。M分期中，腹主動脈旁、下腔靜脈旁、腸系膜上動脈和（或）腹腔干淋巴結轉移定義為由N2劃入M1分期[8]。由于AJCC分型是基于病理結果的分期系統，所以在臨床上更多的優勢用于預后的判斷。

MSKCC T分期系統是根據腫瘤范圍、門靜脈及肝動脈侵犯、肝葉萎縮這三個因素將肝門部膽管癌成三期[9]。該分期系統在可切除性以及預后判斷方面均優于Bismuth-Corlette分型，但缺點是未體現淋巴結轉移和遠處轉移這兩個重要因素。

2 術前評估

影像學檢查是最重要的評估手段，多排螺旋CT能夠確定腫瘤位置和大小及與周圍組織的關系，在動靜脈侵犯評估中有明顯優勢[10]。MRI及MRCP可以清楚地顯示膽道受侵范圍情況，但評估血管侵犯時準確性較低[11]。近年來，三維重建技術迅速發展，將二維評估模式變成三維立體可視化模型，能夠更加清晰地顯示腫瘤與肝葉、血管、膽道的空間分布及相互位置關系，實現肝門部膽管癌可切除性的精確立體評估[12]。PET-CT的作用目前僅局限于發現淋巴結轉移及遠處轉移，然而炎癥的存在會引起假陽性，但近年來也由學者提出PET-CT利用最大標準化攝取值（SUVmax）在HCCA預后評估及腫瘤復查檢測中具有優勢[13]，但仍需進一步臨床研究證實。

3 術前膽道引流（PBD）

HCCA患者常以梗阻性黃疸為主要臨床表現，且多數為中重度黃疸。而黃疸的持續存在不僅會抑制肝臟再生，同時可以誘發凝血功能障礙，增加了術中術后出血和肝功能衰竭的風險，但PBD也會帶來膽漏、出血、胰腺炎等風險，所以是否需要PBD是HCCA術前準備時必須面臨的一個問題[14]。近年研究發現術前PBD通過減黃可以降低術后并發癥發生率，但在降低術后死亡率及提升遠期生存率上并無明顯作用[15-16]。目前認為，黃疸時間大于兩周、膽管炎、重度黃疸、腎功不全或是重度營養不良、術前需要行門靜脈栓塞、預留肝體積小于40%均是術前PBD的適應證[15，17-18]。此外，田伏洲等[19]認為當年齡×3+TBIL數值大于450時，需要行PBD。趙帥等[20]對于術前總膽紅素≥340 μmol/L，術中可能會進行大范圍肝切除時，推薦術前減黃。在引流方式的選擇上，經皮經肝穿刺膽道引流術（PTCD）和內鏡下鼻膽管引流術（ENBD）作為目前最常用的減黃手段，最新的一些臨床研究及薈萃分析顯示：PTCD仍是HCCA患者減黃較好的選擇，相較于ENBD減黃效率高（尤其是在III、IV型患者中可通過多根置管提供較大范圍的引流），膽管炎發生率低，操作簡單，再次干預幾率低，不適感發生率低，缺點是引起腫瘤經導管播散種植可能，出血幾率高[21-24]。

4 增加剩余肝臟體積

目前，HCCA根治性手術往往需要聯合肝葉切除，對于III、IV型HCCA往往需要聯合大面積的肝切除，術后若殘肝體積過小會導致肝功能儲備不夠，影響患者術后恢復。文獻報道，如果預留肝體積不足30%～40%，應考慮行門靜脈栓塞（PVE）[25]。Yokoyama等[26]發現行PVE后，預留側肝葉功能增長大于體積增長，所以單純依據CT檢查得到肝葉物理肝體積變化并不能完全準確反映相應區域肝功能變化。后研究發現[27-28]，99mTc-GSA作為一種顯像劑可以和功能肝細胞特異性結合，用動態SPECT99mTc-GSA顯像技術可有效評估行PVE前后栓塞肝葉和預留側肝葉功能變化，并發現行PVE后未栓塞肝葉功能性肝體積增加率超過物理肝體積增加率。此外，聯合肝臟分離和門靜脈結扎相結合的二步肝切除術（ALPPS），相比于PVE能在短時間內大幅地提升剩余肝臟體積，據報道，ALPPS能夠讓肝臟在1周內增生74%～87%[29]，但ALPPS術后患者的病死率以及并發癥率相對比較高[30]。近年來，ALPPS經歷了由完全開腹手術到先微創，后開腹，或是兩步均為微創手術的轉變，能有效降低術后死亡率和并發癥率[31]。在肝門膽管癌中，PVE仍是目前主要增加肝體積的主要措施，ALPPS的應用水平目前并不是很高，仍需進一步研究和改進。

5 手術方式

HCCA理想的手術方式應是在追求R0切除的基礎上最大程度減少手術創傷及對肝功能的影響、降低術后死亡率及并發癥發生率，所以合理的手術范圍是重點。

5.1 Bismuth I型和II型肝門膽管癌

Bismuth I型和II型HCCA的術式一直都有爭議，問題主要集中在手術方式是單純肝外膽管切除還是聯合肝葉切除。Jang等[32]通過臨床研究發現，I型和II型行聯合肝葉切除和單純切除膽管對患者預后并沒有明顯差異，但該研究樣本量較少。Lim等[33]則認為單純膽管切除術后局部復發率較高。Ikeyama等[34]通過54例術式研究發現I、II型中乳頭狀癌單純膽管切除可達到R0切除，結節狀癌及浸潤性癌應聯合右半肝切除，但是目前通過術前檢查無法準確判斷HCCA分型。劉穎斌等[35]在此基礎上提出：針對部分術前評估可以行單純肝外膽管切除的I型HCCA患者，在術中快速冰凍切片的協助下達到腫瘤三維空間陰性切緣，也可以實現R0切除。隨后有學者為了明確HCCA腫瘤生長浸潤范圍做了許多研究，其中陳孝平等[36]通過研究90例HCCA手術標本后發現腫瘤浸潤膽管黏膜縱向長度及肝實質浸潤深度均不超過1 cm，手術切緣大于1 cm的患者可達到R0切除。董家鴻等[37]結合HCCA生物學特性和三維成像技術來確定HCCA腫瘤生長范圍，提出了“圍肝門切除”的概念，手術包括整塊肝門和肝外膽道的切除及重建，肝門板周圍肝實質、全尾狀葉的切除、區域淋巴結清掃、神經組織廓清以及受累血管切除重建，該術式契合HCCA腫瘤生長方式，可以大大提升R0切除率。對于Bismuth I型和II型患者，單純圍肝門切除可以達到R0切除。此外，在淋巴結清掃方面，孟令軍等[38]認為擴大的腹主動脈旁淋巴結清掃可降低Bismuth I/II型肝門部膽管細胞癌患者術后腫瘤復發率，延長患者生存期。手術方式上朱鴻超等[39]認為Bismuth I型肝門膽管癌根治術行腹腔鏡下手術在切緣陽性率、淋巴清掃、手術并發癥和生存預后等方面與開腹手術效果相似，且有微創優勢，應該積極開展。

另外，肝尾葉膽管開口于肝門左肝管或右肝管（以左肝管最為常見）。有研究證實Bismuth-Corlette II～IV型HCCA尾狀葉受侵的幾率高達31%～98%，切除尾狀葉可以提高HCCA遠期生存率和降低局部復發率，據此目前普遍認為除I型外，HCCA根治術應常規合并肝尾葉切除[40-41]。Castaing等[42]認為尾狀葉膽管開口與距離S4b段膽管開口近，腫瘤浸潤尾狀葉的同時累及S4b可能性大，所以認為在II型HCCA手術中應同時行S4b切除。但目前并沒有大樣本的臨床研究來支持這一觀點。

5.2 Bismuth III型和IV型肝門膽管癌

Bismuth III型和IV型肝門膽管癌手術方式則是在圍肝門切除的基礎上聯合肝葉切除，以往的共識認為Bismuth IIIa型HCCA聯合行右半肝切除；Bismuth IIIb型HCCA左半肝切除；Bismuth IV型HCCA行中肝切除或左右三葉切除，上述術式都常規需要較大體積的肝切除[43]。近期有學者指出，對于Bismuth III、IV型肝門部膽管癌，需通過綜合應用CT、MRCP和膽道造影等多種影像學檢查結果來確定各支段內膽管受累情況[37]。將Bismuth分型優化細化，在圍肝門切除基礎上聯合選擇性肝段切除，在R0切除的同時最大程度上保留正常肝實質，這一觀點的提出標志著肝切除將進入“肝段”時代。隨著腹腔鏡技術的不斷成熟，劉蘇來等[44]報道了在全腹腔鏡下行III、IV型肝門部膽管癌根治術共6例，其中包括聯合受侵犯門靜脈切除重建1例，手術均獲得成功，療效滿意。針對IV型HCCA患者，陸才德等[45]認為肝右三葉聯合尾狀葉切除技術難度較低，因為左肝動脈和門靜脈左支相對游離度較高，切除重建較容易；在行肝左三葉聯合尾葉切除時，須在離斷肝實質，肝內分出門靜脈右后支及右肝動脈后支并完全阻斷肝門后進行血管重建，胃十二指腸動脈應最后離斷，以備血管吻合之用，血管吻合技術是手術成功的關鍵，完全阻斷肝門最長時間可達60 min；在殘留肝臟體積不足的情況下，可以考慮行肝中葉聯合尾葉切除，此時部分病例需行雙側肝門血管切除重建。

5.3 門靜脈與肝動脈切除重建

R0切除是HCCA患者長期生存的重要條件，近年血管外科技術不斷發展，門靜脈受累已不再是手術禁忌。越來越多的研究證實[46-47]，相比于姑息性切除，無淋巴結及遠處轉移的患者聯合門靜脈切除重建可明顯提高5年生存率，而病死率與并發癥發生率與常規根治手術相比無統計學差異（P＞0.05）。2015年中國抗癌協會肝門膽管癌診治專家共識也認可了門脈切除重建在HCCA中的價值。目前門靜脈切除重建已在國內一些較大的肝膽外科中心常規進行。

肝動脈切除重建是否有益目前仍無統一意見。多中心研究結果表明，聯合肝動脈切除重建并未在生存時間上獲益。相反，血管并發癥發生率、術后吻合口漏發生率、死亡率均高于僅行姑息性切除的對照組[48]。國內文獻報道中，戴海粟等[49]通過24例HCCA聯合肝動脈重建的的研究中發現，肝動脈重建組的生存時間低于常規根治組及門靜脈重建組，但高于姑息手術組，可延長約13個月的生存期。日本一項關于298例HCCA的分析也支持這一觀點，并指出肝動脈受侵犯的肝門部膽管癌患者往往存在病程長，淋巴結轉移幾率大，而淋巴結轉移則是影響HCCA患者生存時間的一個重要因素，這可能是HCCA伴肝動脈侵犯患者預后較差的一個重要原因[50]。張耀東等[51]認為對于病程晚期、有可能獲得長期生存的患者，若具備豐富顯微外科手術經驗，可考慮行肝動脈切除重建。

6 肝移植

針對無法手術切除的進展期HCCA患者，肝移植理論上是一個有效治療手段。然而早年HCCA行肝移植由于技術不成熟及術前已有淋巴結轉移及血管侵犯等因素造成術后復發率高達50%，5年生存率不足20%[52]，加上如今肝源的稀缺，肝移植在HCCA中的運用一直備受爭議。直到梅奧標準的提出[53]，它包括更嚴格的患者選擇標準及附加術前新輔助化療（局部放療、化療增敏），若腫瘤無進展、無肝內外轉移、區域淋巴結陰性則符合標準進行肝移植，術后5年無瘤生存率可達70%[54]。Mantel等[55]報道了184例HCCA接受肝移植術患者，5年生存率為79%，明顯高于根治性手術的10%～40%，腫瘤復發率為17%，顯著改善了患者遠期預后。最近，包括梅奧醫學中心在內的12家移植中心的臨床研究進一步證實了新輔助放化療能提高肝移植治療HCCA的遠期療效，并指出HCCA移植指征的嚴格把握是減少移植術后腫瘤復發、長期生存的關鍵[56]。

7 總結與展望

近年來肝門膽管癌治療雖取得較大進展但仍存在諸多問題與爭議。分期分級系統不斷完善對于臨床醫生有指導意義，術前多種影像學技術的結合運用，圍術期肝功能的保護，PVE及ALPPS的開展，合理的手術范圍，新輔助化療聯合肝移植的運用，一系列臨床外科治療方面的進展，進一步提升了肝門膽管癌患者生存率，但也有一些問題亟需解決比如HCCA早期診斷及術后如何控制及檢測腫瘤復發在目前仍需更多的研究。