腺苷及其受體對糖尿病心肌病的影響▲

柳小佩 陳 靜

(武漢大學人民醫院心血管內科，武漢市 430060，電子郵箱:liuxiaopei1009@163.com)

【提要】 糖尿病心肌病作為糖尿病患者主要的心血管并發癥之一，對糖尿病患者的病程以及生活質量具有重要影響。腺苷是一種受體激動劑，可通過調控自分泌和旁分泌來改變心臟相關細胞和組織的功能，進而影響糖尿病心肌病的病理生理過程。本文就腺苷及其受體與糖尿病心肌病的關系及作用進行綜述。

2010年全球 20～79歲人群的糖尿病患病率為6.4%，預計2030年將增加至7.7%[1]。大多數糖尿病患者最終死于心血管系統疾病，其中動脈粥樣硬化和高血壓是最重要的死因，但因糖尿病所導致的心肌病卻獨立于高血壓和冠狀動脈疾病，被稱為糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)[2]。DCM是指發生于糖尿病，但不能用高血壓性心臟病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及其他心臟病變來解釋的心肌疾病。其早期病理生理表現為心肌順應性降低合并舒張期充盈受限，進而發展為收縮功能不全，心室壁增厚，心肌細胞凋亡，心肌纖維化，甚至出現充血性心力衰竭[3]。糖尿病患者一旦出現心血管相關并發癥，就會出現不可逆性的心臟損傷[4]。DCM的發病機制涉及能量代謝異常，如心肌細胞膜葡萄糖受體減少導致葡萄糖轉運率下降、游離脂肪酸堆積、鈣離子平衡調節異常、胰島素抵抗、心肌纖維化、心臟自主神經病變和相關基因調控改變等多種因素[5]。近年來研究發現腺苷在炎癥、缺血、缺氧和癌癥等條件下，可以維持組織內穩態，同時其與DCM的致病機制密切相關[6]。本文就腺苷及其受體與DCM的關系及作用進行綜述。

1 腺苷的概述

腺苷是內源性嘌呤核苷分子，由一磷酸腺苷(adenosine monophosphate,AMP)或s-腺苷同型半胱氨酸產生，前者由胞內可溶性5′核苷酸酶(5′nucleotidase,5′NT)介導，腺苷的形成速度主要受AMP水平控制，與能量代謝有直接聯系。機體細胞受損或炎癥發作時可誘導腺苷合成。腺苷也可以在腺苷激酶的作用下轉化為AMP，5′NT和腺苷激酶共同作為一種介質，介導腺苷和AMP相互轉化，從而維持細胞內腺苷的數量。腺苷通過核苷轉運體釋放到細胞外[6]。整個腺苷系統由分解酶、核苷轉運蛋白和受體組成，其通過平衡的核苷轉運蛋白和濃縮核苷轉運蛋白跨細胞膜運輸來控制細胞內外腺苷水平[7]。細胞外腺苷的信號傳遞作用主要由蛋白偶聯的細胞表面受體介導，這些受體分為A1、A2A、A2B、A3四型，其中A1、A2A 和A2B受體基因型高度保守且高度同源，而A3受體在種類間的差異很大[8]。這些受體可以刺激(由A2A和A2B腺苷受體介導)[9]也可以抑制(由A1和A3腺苷受體介導)[10]細胞內腺苷環化酶的活性和腺苷3′、5′環化一磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的產生。細胞膜嵌入核苷轉運蛋白，包括平衡的核苷轉運體和濃縮的核苷轉運蛋白，將胞外腺苷轉運到細胞內，從而終止腺苷受體信號[11-12]。低濃度腺苷可以迅速在病理條件下(如缺氧、缺血、炎癥或外傷)增加反應性，當腺苷被釋放到細胞外后可作為“警報”或預警信號激活特定受體，產生各種細胞反應，從而恢復組織內穩態[9]。所有的腺苷受體均可偶聯絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)通路，包括細胞外信號調節激酶1、c-Jun氨基末端激酶、p38絲裂原活化蛋白激酶[13]。

2 腺苷在糖尿病中的作用

腺苷在調節葡萄糖穩態以及Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病病理生理學方面發揮重要作用。腺苷信號對胰島素分泌具有協同作用[14]，其還可通過控制細胞增殖和再生以及激活炎癥微環境中的β細胞活性來促進β細胞內穩態和活性調節[15]。此外，腺苷可以通過控制脂肪組織、肌肉和肝臟中的胰島素信號發揮胰島素調節器作用[16]，間接地對這些組織中的炎癥和免疫細胞產生影響[12]，單核巨噬細胞(單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞)是調節天然免疫和適應性免疫反應的重要因子，在炎癥過程和宿主防御中發揮作用。腺苷及腺苷受體系統則影響單核巨噬細胞的分化、成熟和激活，腺苷對M1型巨噬細胞的活化有多種抑制作用，這種抑制作用主要由A2A受體介導。A2B受體則刺激樹突狀細胞，引起其細胞表型的改變，而這是單核細胞和樹突狀細胞之間轉化的中間階段。腺苷主要通過A1和A2A腺苷受體來調節胰島素分泌，促進β細胞的增殖和活性；通過A2B腺苷受體可調節糖、脂平衡以及2型糖尿病脂肪組織中的巨噬細胞活性[17-18]。

3 腺苷在DCM中的作用

高糖高脂可影響心肌細胞腺苷的合成以及各型腺苷受體的活性[19]。血管平滑肌細胞、冠狀動脈內皮細胞、心肌成纖維細胞、心肌細胞中都有腺苷受體的表達[20]。在DCM中A1受體可在心室肌細胞中表達，并可通過抑制腺苷酸環化酶發揮抑制β腎上腺素的正性肌力作用。同時A1還可以預防心肌缺血和再灌注損傷，該功能可能與A1抗腎上腺素能效應以及三磷酸腺苷-依賴型鉀通道的激活有關[21]。Norton等[22]的研究顯示，A2A受體在小鼠心肌細胞中也有表達，且能拮抗A1受體抗腎上腺素能效應；從原代心肌細胞培養中可觀察到，激活A3受體可抑制異丙腎上腺素誘導的cAMP合成，然后通過依賴型蛋白激酶C通道來保護心肌細胞耐受缺氧損傷。

糖尿病心肌纖維化的主要病理特點是膠原纖維和蛋白過度沉積，心肌Ⅰ型和Ⅱ型膠原蛋白比例失衡、心臟結構和功能發生變化。腺苷A2B受體是心臟成纖維細胞中最豐富的腺苷受體，在心肌纖維化中起重要作用，A2A受體刺激成纖維細胞產生Ⅰ型和Ⅲ型膠原，并下調基質金屬蛋白酶9、2、14來參與膠原分解[23]。高糖和高胰島素環境可以增加A1和A2受體表達，但對A3受體無影響[24]。Phosri等[25]的研究證實內源性和外源性腺嘌呤的抗纖維作用是通過A2B受體介導的，其通過cAMP直接激活交換蛋白通路和cAMP通路的方式激活A2B受體，繼而抑制血管緊張素Ⅱ誘導膠原合成及α-平滑肌肌動蛋白的合成。

DCM從糖尿病發展到心臟并發癥的一系列過程中，機體一直伴隨著不同程度的氧化應激、缺血損傷以及微血管病變，而增加內皮祖細胞的增殖和遷移可以緩解這種缺血缺氧損傷[26]。Rolland-Turner等[27]發現腺苷可以通過調節多種趨化因子和趨化因子受體(特別是趨化因子受體-4)的表達來增加內皮祖細胞的遷移能力，其中A2A受體參與了內皮祖細胞的動員和血管生成，而內皮祖細胞有改善心臟血管的再通及促進新生血管生成的作用。因此，腺苷可能通過調節內皮祖細胞從而改善DCM的缺血缺氧損傷和微血管病變。

腺苷可以協同血管緊張素Ⅱ介導小動脈收縮，其機制可能與激活磷脂酶C和磷酸化p38 MAPK有關，也可能與肌球蛋白輕鏈調節平滑肌細胞內鈣敏感性的改變有關[28]。Gao等[29]證實A1受體信號可參與調節血管平滑肌細胞中血管緊張素Ⅱ和腺苷的相互作用，且這種調節可以通過磷酸化p38 MAPK和作用于肌球蛋白輕鏈的受體來強化。腺苷A2B受體-cAMP -蛋白激酶A軸可通過阻斷多種信號通路(包括細胞外調節蛋白激酶1/2、蛋白激酶B、S期激酶相關蛋白通路)來抑制人冠狀動脈平滑肌細胞增殖[30]。腺苷通過在細胞內攝取腺苷本身或腺苷受體來調節平滑肌細胞中脂多糖誘導的核轉錄因子κB信號通路，腺苷本身可發揮增強轉錄因子κB信號通路的作用，而腺苷受體則抑制腺苷對核轉錄因子κB信號通路的激活，所以細胞內腺苷介導的效應與腺苷受體介導的效應之間的平衡決定了腺苷對脂多糖誘導的核轉錄因子κB信號通路活性的凈效應，從而影響平滑肌細胞的活性及炎癥反應，例如對A1和A2A受體進行調節就可降低平滑肌細胞內核轉錄因子κB信號通路的活性[31]。

4 腺苷在DCM病理生理發展中的作用

隨著DCM病程發展，心肌會逐漸肥大、纖維化、缺血缺氧損傷、重構，最后發展為心衰而進入疾病晚期[3]。心肌組織中，β-腎上腺素能受體主要與細胞內的G蛋白偶聯，從而激活腺苷酸環化酶產生第二信使cAMP，但cAMP通路的持續激活可促進心肌肥厚和纖維化(即心肌重塑)，從而導致心臟疾病[32]。細胞外cAMP卻有助于抑制β-腎上腺素能受體-cAMP信號通路的持續激活，這種抑制作用的機制可能與cAMP的代謝產物腺苷激活A1腺苷受體，減少了心肌細胞cAMP的生成，同時A2腺苷受體的激活向心臟成纖維細胞傳遞抗纖維化信號有關[33]。腺苷還具有上調一氧化氮的血管舒張作用，其機制是腺苷活化A2A受體從而增加cAMP/蛋白激酶A /蛋白激酶C的表達，這些酶類的增多又使內皮型一氧化氮合酶的表達和活性升高，以及一氧化氮合酶下游的一氧化氮水平升高，相應的P44/42 MAPK通路被激活，從而發揮舒張血管的功能[34-35]。腺苷還可以與A2A受體結合而調節活性氧化因子的血管舒張作用[36]。當心肌缺血時可釋放缺氧誘導因子1α和特異性蛋白-1，而缺氧誘導因子1α可誘導CD 73和A2B的釋放，特異性蛋白-1可誘導CD39釋放，當周圍細胞如內皮細胞、中性粒細胞和心肌細胞在缺氧條件下釋放三磷酸腺苷時，CD39可將三磷酸腺苷轉化為AMP，然后CD73將AMP轉化為腺苷。腺苷通過A2B受體發出抗缺血信號，使組織適應缺血[37]。

5 結語與展望

腺苷及其受體介導的信號通路均與DCM的發生發展密切相關，其可通過作用于腺苷自身及其受體來調控心肌細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞，從而影響心臟結構和功能，抑制心肌肥大、心肌纖維化、心肌代謝失常等病理過程，最終對DCM的發生發展起到延緩和改善作用。因此，腺苷可能可以作為一種新的標記物和治療靶點用于DCM的診斷和治療。