超聲心動圖評價鼻咽癌患者放化療后心臟毒性的價值*

李佳寶，游宇光

(贛南醫學院 1.2016級碩士研究生； 2.第一附屬醫院超聲診斷科,江西 贛州 341000)

鼻咽癌是發生于鼻咽粘膜上皮的惡性腫瘤,是我國南方常見的惡性腫瘤，對放化療具有較高的敏感性，目前對鼻咽癌患者多采用同步放化療進行治療。隨著鼻咽癌患者生存率的提高及生存周期的延長，我們開始重視這類患者的遠期生活質量。鼻咽癌的治療對多種器官系統都會造成影響，特別是心血管系統。放化療常見的心血管并發癥包括左心室功能障礙、冠狀動脈痙攣、心絞痛、心肌梗塞、心律失常等[1-4]，對鼻咽癌患者的生活質量造成了嚴重的影響，更甚者危及鼻咽癌患者的生命。因此早期及時的了解心功能的變化，預測心臟毒性反應，調整患者化療方案顯得尤為重要。超聲心動圖因其無創、經濟、可重復性等優勢，在檢測鼻咽癌患者放化療后所造成的心臟毒性方面有著重要的作用，并可以與其他檢測方法聯合用于隨訪評估。本文就近年來超聲心動圖對檢測鼻咽癌放化療后所致心臟毒性的應用和進展進行綜述。

1 放、化療致心臟毒性的臨床表現

放療可以提高鼻咽癌患者的生存率，但具有心臟毒性，對心臟的損傷表現為：加速致冠狀動脈粥樣硬化，可引起心包疾病、心肌收縮和舒張功能不全以及瓣膜病[5]。尸檢顯示患者暴露于放療處縱膈的瓣膜表現為彌漫性或局限性小葉纖維化、增厚且合并鈣化，無明確的炎性改變或新生血管[6-7]。有學者認為，雖然靶向性日益提高，且放療的計量相比以前也有所降低，但患者的放射性心臟損傷風險仍在增加[8]。臨床癥狀出現前有一段很長的潛伏期，可能導致放療患者預后不良，甚至影響患者的生活質量。

隨著鼻咽癌患者生存率的提高，化療藥物引起的心臟毒性也日漸凸顯。細胞毒性藥物(如蒽環類)及分子靶向藥物(如曲妥珠單抗)等都是常見的可引起心臟毒性的抗腫瘤藥物，化療藥物的聯合使用同時也增加了心臟毒性。紫杉醇因其獨特的抗癌機制及確切的療效成為鼻咽癌患者化療常用的化療藥物，有數據報道[1]紫杉醇具有心臟毒性，可致竇性心動過緩、房室束支傳導阻滯、心動過速及血栓形成、偶爾出現心臟局部缺血及心肌梗死等一系列心臟改變，使患者心功能降低，從而影響療效。此外Chowdhury等[2]發現67%接受順鉑治療的鼻咽癌患者出現無癥狀性室上性心動過速或室性心動過速，停藥后多可自行緩解。目前，臨床上也開始重視因使用順鉑治療出現顯著的QT間期延長而引起的惡性室性心律失常[3]。Langendorff等[4]證實順鉑可導致左室收縮壓和收縮最大速率的增加，降低冠脈血流量和心率，引起慢性心臟損害。研究顯示化療藥物引起的心臟損害多為慢性損害，大部分患者在化療開始后的1～1.5年發現[9]。

2 心臟毒性的監測方法

目前常用的無創檢查心功能方法包括：核磁共振、超聲心動圖、放射性核素造影、心電圖、24 h動態心電監測、心臟特異性生物標志物(肌鈣蛋白、N-末端腦鈉肽前體)等[10-13]。心內膜心肌活檢是評價心臟毒性的金標準。但因其為有創檢查，臨床上使用受限。心電圖及心臟特異性生物標志物缺乏特異性，心臟核磁共振與放射性核素造影能準確測定左室射血分數，由于檢查過程耗時、費用昂貴，核素具有放射性，患者不易接受，因此不宜作為常規隨訪檢查。超聲心動圖因其無創、經濟、可重復性等優勢，在檢測鼻咽癌患者放化療后所造成的心臟毒性方面有著重要的作用，并可以與其他檢測方法聯合用于隨訪評估。

3 超聲心動圖對放化療患者心臟毒性的評價指標

3.1傳統超聲心動圖評估放、化療所致心臟毒性

3.1.1 M型超聲心動圖傳統M型超聲心動圖是測量心功能的重要方法，在診斷過程中可通過其測量室壁厚度、室壁運動幅度、左室舒張及收縮末期內徑等數據，通過Teichholz公式可得出左心室容積[14]，從而得出左室射血分數(Left ventricular ejection fraction，LVEF)，可以在一定程度上反映左室收縮功能。有研究認為：伴有心力衰竭的癥狀或體征，LVEF至少下降5%至55%以下;不伴有心力衰竭的癥狀或體征, LVEF至少下降10%至55%以下可定義為心功能不全[15]。2014年美國超聲協會及歐洲心血管影像學會的專家共識對腫瘤治療相關心臟功能異常定義為：無論是否伴有臨床癥狀，LVEF較基線下降10%或絕對值<53%，且2～3周后重復檢查仍為上述結果。LVEF下降可進一步分為：可逆性、部分可逆、不可逆性及不確定性4種類型。M型超聲心動圖優點在于空間分辨率高，可分辨心臟各結構節律性運動時的細微差別，但是傳統M型超聲心動圖對于聲束角度有較高要求，需要取樣線與被測目標室壁心肌內膜保持垂直，否則會出現較大誤差，影響檢查結果。由于患者的體型、心臟的位置等客觀因素，使得這一要求在臨床實踐中執行困難。傳統M型超聲心動圖對聲束以及心室形態幾何假設的高度依賴性，使得傳統M型超聲心動圖應用受到限制。解剖M型超聲心動圖是將原始數據資料儲存后進行重建等后處理，是一種回顧性分析方法。其優點在于取樣線不受角度控制，可以360°自由旋轉，得到全方位的M型曲線，能精確測量各節段室壁運動幅度及收縮期室壁增厚率，取樣范圍較廣，拓寬了常規超聲心動圖應用范疇，提高檢測準確率。但是解剖M型超聲心動圖圖像質量不及常規超聲心動圖清晰，原因在于解剖M型超聲心動圖受時間分辨率影響較大[16-17]。

3.1.2二維超聲心動圖二維超聲心動圖能清晰、直觀、實時顯示心臟各結構的形態、空間位置及連續關系等，是基本的檢查法。目前臨床上常用Simpson's法測量LVEF[18]。二維超聲心動圖是建立在心室腔幾何學假設的基礎上，測量準確性受主觀因素影響較大，評估心功能會存在較大誤差。這種測量方法僅考慮到了左室兩個壁(前間隔和下外側壁)，且在臨床上一些化療藥物引起的心臟損害可能是區域性的，此時應該運用測量體積來計算LVEF[19]。有證據表明，LVEF在檢測使用蒽環類藥物患者心臟左室功能的恢復和衰減作用有限[20]。二維超聲心動圖測量LVEF的準確性受主觀因素影響較大，取決于操作者是否能準確描記心內膜，且不易于檢測左室收縮功能的細微改變，在急性心臟損傷期，機體為了維持心輸出量進行代償，LVEF可正常[21]。在心臟損害亞臨床期，LVEF亦可維持在正常范圍內，二維超聲心動圖難以提供有價值的信息[22]。LVEF改變多發生于心臟毒性晚期，心臟功能的損傷已難以逆轉，此外計算左室射血分數還應與室壁運動評分相結合[23]。有學者對放療患者進行追蹤觀察發現在放療早期出現的心臟損害中心包病變是放療早期常見的心臟損害，其中以心包積液較為常見[24-25]，而二維超聲心動圖可以對心包積液進行直觀的觀察、測量。

3.1.3多普勒超聲心動圖彩色多普勒超聲心動圖是一種無創傷性檢查心內分流和返流的技術。目前指南推薦以組織多普勒(Tissue Doppler imaging，TDI)來評估左室舒張功能，它采用血流濾波器濾去低幅高頻的血流信息而保留高幅低頻的組織運動信息，常用來觀察心肌組織的運動情況。在心臟毒性檢測中，左室舒張功能相關指標的改變早于LVEF。Tassan-Mangina報道化療后3～5年二尖瓣舒張早期血流速度峰值(E峰)、早期組織多普勒速度(E')及二尖瓣舒張早期血流速度峰值/二尖瓣舒張晚期血流速度峰值(E/A比)顯著降低，雖無其他研究支持這一結論。但Ganame等認為在蒽環類藥物治療后數周或數月內，心臟舒張功能參數發生改變且不伴有LVEF改變[26]。李大海等[24]對120例腫瘤放療患者進行追蹤觀察，其中34例出現左室舒張功能異常，表現為E峰減低，A峰升高，E/A 比減小等。

3.2超聲心動圖新技術評估放、化療所致心臟毒性

3.2.1應變及應變率成像應變和應變率成像可以不受周圍節段影響定量評價局部心肌功能，有助于發現隱匿性心肌功能損害從而給臨床提供有價值的信息。通過超聲心動圖心肌應變成像對1 504例癌癥化療患者心臟毒性檢測的meta分析，發現在治療過程中心肌早期收縮期峰值發生變化[27]。在治療過程中若收縮期峰值減少10%～15%可提示存在心臟毒性[28-29]。但特異性較差，因為癌癥晚期患者常發生徑向、周向和縱向的異常。且縱向應變成像的作用局限于肥胖患者、瓣膜性心臟病、左室肥厚、冠狀動脈疾病和老年患者。因縱向應變可發現早期左室功能不全，所以還需進一步研究。組織多普勒成像中發現小鼠在使用蒽環霉素多柔比星后收縮期峰值內膜速度和應變率減低，提示隱匿性左心室收縮功能障礙。這些改變早于LVEF測值的變化[30]。而劉春麗等[31]的研究中采用超聲應變率成像技術檢測了食管癌胸部放療患者照射前后心功能的變化，結果發現放療后前壁基底段、后壁基底段以及前間隔基底段三個位點的收縮期最大應變率(s)和舒張早期最大應變率(e)值較前均有明顯降低(P<0.05)。

3.2.2 Tei指數評估1995年日本作者Tei等提出了一個新指標—心肌做功指數(又稱為Tei指數)計算公式為：MPI=(ICT+IRT)/VET，其中，ICT為等容收縮時間，IRT為等容舒張時間，VET為心室射血時間。測量Tei指數的優勢在于：不受心室幾何形狀、前后負荷、心臟瓣膜返流的影響、操作簡便，能準確的反映心室收縮和舒張的整體功能，較單獨應用LVEF更靈敏、準確[32-33]。

3.2.3斑點追蹤超聲心動圖斑點追蹤成像技術通過運算重建心肌組織的實時運動和變形，能定性及定量地顯示左室各節段室壁運動速度、應變、應變率以及心臟整體的旋轉角度和旋轉速度[34]。該技術具有很好的時間和空間分別率，不受角度依賴的限制、不受呼吸等影響。崔洪巖等[35-36]研究得出二維斑點追蹤成像技術能較早地判斷心肌縱向收縮功能的變化和精確反應表阿霉素對各層心肌的浸潤程度。王娜等[37]定量分析接受胸部放療的惡性腫瘤患者左室短軸收縮功能，發現胸部放療達到一定時間和劑量時，被照心肌組織的徑向應變和圓周應變均比放療前明顯減低。不同于二維斑點追蹤成像(Two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI)技術受到二維平面的限制，三維斑點追蹤成像(Three-dimensional speckle tracking imaging，3D-STI)技術不受角度依賴，能從任意角度追蹤回聲斑點，準確的對心內膜及心外膜的運動軌跡進行描記[38]，更加準確、全面地反映和評價心臟的整體功能。國內有學者[39-40]應用3D-STI技術評價腫瘤患者化療后對左室心肌收縮功能的影響，結果得出3D-STI檢測左心室整體面積應變敏感性與特異性均較高，與國外學者Mornos 等[41]認為3D-STI能早期預測心臟毒性的觀點相符。

3.2.4負荷超聲心動圖及左心室聲學造影技術負荷試驗的基本原理是使心肌耗氧量增大到冠狀動脈血流儲備不足以滿足其需要, 誘發心肌缺血, 心肌收縮力出現異常, 此時采用超聲心動圖即可檢出室壁節段性或整體運動異常[42]，負荷超聲心動圖圖像質量不佳時可采用左心室腔造影，通過左心室腔造影可以清晰的顯示心內膜邊界得到更為準確的左室功能及室壁運動數據資料[43]，并提高與MRI測量LVEF的相關性[44]。

3.2.5實時三維超聲心動圖實時三維超聲心動圖(Real-time three-dimensional echocardiography, RT-3DE)是目前超聲醫學發展的新技術，耗時少、可重復性高，操作簡便，成像迅速，實時采集的同時可以同步顯示立體圖像，迅速獲取左心室空間解剖結構，從不同方向、部位的切割和旋轉，可以多方位多角度觀察左心室內結構、空間結構、毗鄰關系及動態活動規律，無需依賴心腔幾何形狀的假設，因而可以準確測量心臟容積改變[45-47]，孔德紅等[48-49]認為RT-3DE在評價心室局部及整體收縮功能方面有著較高準確性。三維超聲心動圖在三維立體空間層面對心肌進行檢測，因其良好的空間分辨率及圖像處理能力，可以很大程度減少信息缺失，與正常心臟結構及生理功能吻合度更高。三維超聲心動圖在檢測LVEF方面更為可靠。Sugeng等[50]比較了RT-3DE和心臟磁共振(CMR)來估計射血分數，測得的RT-3DE節段射血分數與CMR相一致，統計偏差為零。這表明使用RT-3DE與CMR測量左室功能具有高度的一致性。國外有學者通過二維超聲心動圖和三維超聲心動圖對化療患者LVEF重復性進行對比，得出三維超聲心動圖的變異度更小，在識別化療藥物所引起心臟毒性LVEF變化方面更為可靠[51]。Vitarelli等[52]認為導致整體收縮功能減低的一個重要因素是左室心肌收縮不同步。伍婷婷等[53]通過運用RT-3DE研究發現使用化療藥物的乳腺癌患者出現左室部分節段心肌收縮不同步時而左室整體收縮功能尚未出現異常。

4 總結與展望

鼻咽癌的治療對心血管系統會造成影響，嚴重影響了鼻咽癌患者的生活質量，甚至危及鼻咽癌患者的生命，因此早期及時的了解心功能的變化，預測心臟毒性反應，調整患者化療方案顯得尤為重要。迄今為止超聲對鼻咽癌患者放化療所致心臟毒性的研究仍是一個嶄新的領域，國內對此相關報道較少。如何在早期發現心臟毒性受到越來越廣泛的關注，超聲心動圖因其經濟、無創、可重復性高等優勢在對心臟毒性的檢測中發揮了重要的作用。雖然目前超聲對鼻咽癌放化療患者心臟毒性的檢測尚未有統一的標準，但是隨著超聲新技術的發展，對心臟功能的檢測也越來越精準。實時三維超聲心動圖因其與正常心臟結構及生理功能有著較高的吻合度，能夠準確的檢測LVEF，有望在未來成為檢測心臟毒性的重要方法。而多種超聲新技術的聯合運用，能為早期診斷心臟毒性提供更多可靠的依據。對此，我們還需進行多中心大樣本協作研究，結合其他檢測手段使更多的鼻咽癌患者受益。