長期管理是降低子宮內膜異位癥復發的關鍵

潘鋒

以“健康中國，婦女健康”為主題的“2018年林巧稚婦產科學論壇暨第十四屆婦產科華潤會議”日前在北京舉行，本次論壇理論聯系臨床實際，突出人文理念，覆蓋了我國婦產科學領域的重點臨床內容，以專題講座、病例分析、專家面對面等多種形式開展學術交流。中國醫學科學院北京協和醫院婦科冷金花教授在題為“子宮內膜異位癥的長期管理”的報告中分享了子宮內膜異位癥（EM）診療研究的最新進展，并強調子宮內膜異位癥是一種慢性病，腹腔鏡手術是重要的治療手段，但術后復發是一個不容忽視的問題，長期管理是降低術后復發率的關鍵。

術后復發是常見問題

冷金花教授首先介紹說，子宮內膜異位癥（簡稱“內異癥”）是女性生育年齡的常見病，近年來發病率呈明顯增高趨勢，育齡期婦女的患病率高達10%至15%，婦科手術中有5%至10%被發現存在內異癥，80%內異癥患者合并明顯痛經，50%內異癥患者合并不孕。根據臨床統計，慢性盆腔疼痛的女性中80%存在內異癥，10個不孕婦女中30%至40%是因內異癥所致。

自1927年Sampson定義內異癥至今90年來，內異癥的診治經歷了一個不平凡的發展過程，人們對內異癥的認識也從生育年齡婦女的常見病擴展到世界范圍內的社會問題和健康問題，從卵巢“巧克力囊腫”發展到分布廣泛、形式各樣的“盆腔沙塵暴”，從經典的經血逆流理論發展到“在位內膜決定論”，再到“源頭治療”的多種學說互為補充，特別是在治療方面，從根治性手術發展到緩解疼痛，改善生育，綜合治療，長期管理的治療理念。這些變化體現了近年來人們對生命、器官、生育、人性、個體的觀念改變和進步，改善患者生活質量成為內異癥治療的核心內容，新的診治觀念勢必改變和優化臨床實踐，讓更多患者獲益。

冷金花教授說，內異癥引起的疼痛和不育等問題嚴重影響婦女的健康和生活質量，所帶來的臨床問題形式多樣，預測困難，目前還沒有一種好的分子生物學方法可用來預測內異癥復發。內異癥危害女性生活質量，但不改變預期壽命，因此內異癥不同于惡性腫瘤復發，治療需要更加個體化。內異癥威脅女性生育水平，輔助生育結局更差，因此對年輕婦女不提倡反復手術。反復手術可造成卵巢儲備功能下降，藥物治療本身不能改善妊娠率。40歲以上較大年齡的內異癥患者惡變機會可能增加，尤其是卵巢內膜異位囊腫的患者更要警惕惡變問題。

冷金花教授介紹，近10年來得益于腹腔鏡手術及外科手術技術的進展，內異癥治療手術水平已有了長足提高。微創手術逐漸拓展到過去的只能開腹手術的范圍，國內外腹腔鏡下深部浸潤型子宮內膜異位癥（DIE），特別是輸尿管、腸道內異癥切除的報道越來越多，手術并發癥也逐漸下降。手術是內異癥最基本的治療方法，手術能夠明確診斷，切除病灶，但在手術技術不斷提高的背景下，術后復發依然是困擾患者最大的問題。無論是疼痛復發還是囊腫復發，2年復發率約為20%，因此人們越來越認識到內異癥不是一個“一刀切”的疾病，盡管它為良性但極易復發，因此也將其稱為“良性癌”或“不可治愈的疾病”。以往文獻中報道的復發率差別很大，如以疼痛為主要觀察指標的研究，復發率差異明顯，而以囊腫或病灶為主要觀察指標的研究，復發率差異也很大，這與復發的定義、內異癥的類型、外科手術及術后藥物干預、疾病嚴重程度、進行手術的醫院級別和手術醫生技能等很多因素有關。

冷金花教授還介紹了北京協和醫院開展的內異癥復發相關研究情況。他們以囊腫為觀察指標，對613例卵巢囊腫前瞻性系統評估和隨訪3年，卵巢囊腫復發率為5.8%，術后自然妊娠率為30.1%，雙側卵巢子宮內膜異位癥囊腫術后復發中位時間為31個月，單側復發中位時間為39個月;以疼痛為觀察指標，隨訪533例中重度痛經lap手術后2年疼痛復發率為7.8%，5年疼痛復發率為19.8%，直腸型DIE患者2年疼痛復發率為14.2%。薈萃分析既往的研究結果，內異癥2年復發率為19.1%;5年復發率為40%至50%，疼痛的復發率高于囊腫的復發率。但目前缺乏5年以上的研究數據，近年來也缺乏大樣本、高質量的關于內異癥復發的臨床研究。

規范手術治療

冷金花教授介紹，影響內異癥復發的主要因素包括，既往子宮內膜異位癥手術史、雙側盆腔病變、左側盆腔病變、后穹隆觸痛結節、術后rAFS評分高、術后孕次、術后應用孕激素治療6個月和年齡因素等。內異癥復發的高危因素有，年輕患者、僅有一側病灶、rAFS分期、rAFS大于70分、囊腫大小、術前嚴重的盆腔疼痛、未懷孕、術前藥物治療、初次手術徹底性、手術范圍和痛性結節等。此外，盆腔致密粘連、后陷凹封閉、深部結節、陰道直腸膈病灶、輸卵管受損、伴子宮腺肌病等也是內異癥復發的高危因素。同時，內異癥復發高危因素也與干預方式有關，如術后僅觀察的復發率高于術后用藥治療，有病灶殘留的復發率高于病灶切除，重度病變的復發率高于輕度病變，不同部位內異癥復發率也不盡相同，其中深部浸潤型復發率最高。

同時，手術的風險性和術后的生活質量也逐漸引起了學者們的注意。內異癥手術并不適用于所有DIE患者，總的趨勢是更理性、更人性化、更強調手術風險最小化和患者獲益最大化，也建議對困難的DIE手術應由經驗豐富的?？漆t生接診和多學科團隊合作。例如北京協和醫院研究了DIE主要位于后盆腔的解剖分布特點，報道了DIE與疼痛的密切關系和保守性腹腔鏡手術治療DIE相關疼痛的長期療效。近年來，國外學者也相繼報道保守性手術治療直腸DIE，長期隨訪患者生活質量優于根治性腸段切除。北京協和醫院對102例陰道直腸隔DIE行部分切除聯合藥物治療，患者生活質量的長期隨訪研究結果也支持對內異癥長期管理臨床效果好，患者生活質量滿意，不良反應少，是一種安全有效的聯合治療長期管理模式，這一研究也為內異癥患者保守性手術長期管理的可行性和有效性提供了有力支持的證據。

冷金花教授強調，內異癥手術時機和術式的選擇需更規范，手術指征和手術時機的選擇更為嚴格，并強調術前生育力評估的重要性。目前，內異癥不育機制仍然不明，對于合并不育的卵巢囊腫型內異癥，每一次手術除了剝離囊腫，還不可避免地會對卵巢功能造成破壞，因此對于未生育的卵巢囊腫型內異癥患者，選擇合適的手術時機，術后長期管理，延緩復發，指導生育就顯得非常重要。對合并不育的內異癥患者，首先應該進行生育力評估而不是直接手術，手術治療只是不育治療中的一部分，術后的輔助生育更為重要。同時，對于復發型內異癥，越來越多的醫師明確反對多次反復手術;合并不育的DIE手術對改善生育的作用近年來爭議較多，2015年Capelle等的一項隊列研究結果顯示，合并不育的DIE患者病灶未切除、部分切除和完全切除三組之間，體外受精胚胎移植（IVF）成功率和分娩率無明顯差異，因此對DIE不育患者是先進行手術還是直接輔助生育尚需進一步研究。此外，要規范手術分離粘連、止血技巧，對于卵巢異位囊腫剝離熟悉正確解剖層次可以大大減少卵巢創面出血，從而減少電凝止血。

持續整個生育年齡

冷金花教授介紹，隨著對內異癥認識的不斷深入，內異癥的長期管理內容也從經驗性治療藥物、手術或二線藥物治療發展到長期藥物治療和管理。醫學界更加清晰地認識到內異癥病灶的多樣性、復雜性、難治性。內異癥從青春期開始直至整個生育年齡持續近40年，加上近年來對內異癥惡變及內異癥相關卵巢癌的重視，內異癥被認為是一個諸多臨床問題的集合體或類似“癥候群”，在患者的不同年齡階段臨床表現重點不同。

青少年內異癥癥狀更隱匿、更不典型，診斷延遲在青少年內異癥患者中也最為突出，世界各國的報道平均診斷延遲8年至10年，因此對青少年內異癥提高診斷率最為緊迫。年輕育齡期女性內異癥患者主要表現為以痛經為主的各種疼痛、卵巢子宮內膜異位囊腫;而在有生育要求的患者中，不育則是突出的矛盾;在絕經期患者中，惡變是需要高度警惕的問題。因此，面對諸多紛繁的、相互關聯的內異癥臨床問題，應充分認識到這一良性疾病治療的復雜性，認識到“以臨床問題為導向，以患者為中心，分年齡階段處理”的必要性和重要性，這也是內異癥長期管理的重要內容。

冷金花教授認為，青少年內異癥患者重在痛經的藥物治療;年輕內異癥患者初治手術要更加規范和全面，要注重卵巢功能保護和術后長期管理，減少復發是關鍵;不育內異癥患者的診治要求術前強調生育力評估，輔助生育治療更重于手術;復發內異癥患者綜合治療更好，反復手術會造成卵巢功能下降以及出現潛在各種手術并發癥風險;圍絕經期及絕經期內異癥患者需要警惕惡變問題，手術應以減少復發和防止惡變為主要目的。冷金花教授表示，提高患者生活質量，解決不同年齡段患者的最主要臨床問題是內異癥治療的終極目標，只有充分理解和真正做好分階段處理，分層次治療，才能面對內異癥這一錯綜復雜的臨床問題始終保持思路清晰，才能在患者的各個年齡階段帶給她們最需要的獲益。

冷金花教授強調，現在人們對內異癥有了新的再認識，內異癥是一種像高血壓、糖尿病一樣需要長期管理的慢性病，通過手術治療可以緩解內異癥疼痛，但停止治療后內異癥容易復發，因此內異癥應該被看作是一種需要最大限度地使用藥物，避免反復手術，終身管理的慢性病。內異癥被認為是一種“可管理的疾病”并不是要否認其復發的特性，而是要采用一種更積極、更有計劃、更整體、更有序的治療模式，更強調術后的整體管理和綜合治療，從根本上來說這是內異癥治療理念上最大的進步。臨床實踐證明，長期管理對減少疼痛復發是有益的，結果也是令人滿意的。

藥物治療是重要方向

冷金花教授說，長期以來，延緩或減少術后復發是內異癥管理中亟待解決的重要問題。內異癥是一種性激素依賴性疾病，激素依賴也是內異癥復發的基礎。如果手術病灶沒有切除干凈或有異位病灶，只要誘因還在，在術后停藥或術后雌激素刺激下，原有殘留病灶就會“復燃”，因此減少內異癥復發重在初始治療，并重視藥物的持續鞏固治療和管理。藥物治療是內異癥長期管理的重要方向。

2012年發表的一項系統回顧與Meta分析觀察了術后隨訪2年以上的復發率，分析了4項內異癥囊腫術后復發率情況，術后至少服用COC 12個月以上的患者與未服藥患者比較，結果顯示術后堅持COC長期維持治療，顯著減少子宮內膜異位囊腫復發風險，36個月累計風險、絕對風險降低47%，相對風險降低80%;術后GnRH-a治療后，COC長期維持治療可預防復發，長期內分泌維持治療患者是獲益的。

2014年發表的一項關于卵巢囊腫腹腔鏡術后復發情況的研究顯示，手術年齡是影響術后復發的顯著因素，術后激素藥物治療可延緩復發，因此如果無懷孕需求或其他不良反應，建議術后長期進行藥物治療以預防復發，對于術后未進行藥物治療的患者建議最長隨訪至5年。子宮內膜異位癥全球指南也強調了術后藥物治療可以最大限度地減少復發。

冷金花教授介紹，目前內異癥治療有了更多的藥物選擇，包括非甾體類抗炎藥、口服避孕藥、促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）、高效孕激素、雄激素衍生物、左炔諾孕酮宮內緩釋系統等，相關臨床研究和報道都顯示手術聯合藥物治療和長期管理的良好前景。

冷金花教授認為，臨床醫師要熟悉各類藥物的藥理作用及不良反應，目光不能局限于一種藥物的長期治療。長期治療不是簡單的延長用藥時間，而是一種有計劃、有評價、有目標的綜合治療策略。要根據病人的需求和病人的具體情況選擇和調整用藥，不同階段使用不同藥物，將人性化個體化精神貫穿治療全過程，不同藥物的“序貫應用”可能是未來子宮內膜異位癥長期藥物管理的趨勢。

冷金花教授指出，長期管理不僅僅是藥物的合理應用，綜合治療才是長期管理的核心內容。如果醫師把長期管理等同于藥物治療，其治療效果也是狹隘和短期的，因此必須從思想上認識到綜合治療的精髓。長期管理貫穿患者的青春期、生育期和圍絕經期，更注重患者生活質量的管理和生育力的保護，這也是近年來子宮內膜異位癥診治觀念另一方面較大的進展。各國的最新指南都相繼更新了子宮內膜異位癥對生育力保護和促進生育的治療，我國2015年第二版診治指南中保護生育治療更為具體。

冷金花教授最后說，內異癥是一種“可管理良性疾病”，近年來內異癥診治觀念發生了巨大變革，這些理念的變革正是在精準醫學、整合醫學發展的時代背景下對子宮內膜異位癥的認識的不斷深入和對個體人更敬畏更尊重的結果。中國學者在內異癥基礎研究和臨床實踐方面作出了巨大貢獻，中國醫師協會婦產科分會子宮內膜異位癥專業委員會不久后將推出子宮內膜異位癥長期管理的專家共識，科技部“十三·五”重點研發計劃—子宮內膜異位癥病因學及臨床防治研究也于2017年啟動，期望未來用中國的大數據為內異癥的長期管理診治提供更多的依據、更好的理念，更好地為內異癥患者服務。

專家簡介

冷金花，女，主任醫師，博士生導師，中國醫學科學院北京協和醫院婦產科教授，長期從事子宮內膜異位癥、子宮肌腺癥以及婦科微創手術等的研究和診療工作。兼任中華醫學會婦產科分會中青年委員，婦產科分會婦科內鏡學組委員兼秘書等。承擔及完成國家自然科學基金和多項省部級課題，負責科技部國家科技“十一·五”支撐計劃“婦科微創手術規范化診治”等研究，曾獲得2004年度北京市科學技術進步獎一等獎、2006年度國家科技進步二等獎和多項院校獎，近5年在國內外核心期刊發表學術論文百余篇。