消栓腸溶膠囊對缺血性腦卒中恢復期患者神經損傷、腦血流灌注及血清CRP和Hcy水平的影響

丁輝燕 張淑琴 鄧立軍 韓裕富

[摘要] 目的 觀察消栓腸溶膠囊對缺血性腦卒中恢復期患者神經損傷、腦血流灌注及血清C反應蛋白（CRP）和同型半胱氨酸酶（Hcy）水平的影響。 方法 選擇武漢市第六醫院神經內科2017年1～10月收治的92例缺血性腦卒中恢復期患者為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，對照組46例給予西醫常規藥物治療，觀察組46例在對照組治療基礎上給予消栓腸溶膠囊治療。治療4周后，觀察兩組腦血流灌注[收縮期峰值流速（PSV）、平均流速（TMV）、阻力指數（RI）]、神經損傷[泛素羧基末端水解酶-1（UCH-L1）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、神經膠質原纖維酸性蛋白（GFAP）、S100B蛋白（S100B）]、血清Hcy和CRP水平的變化情況，并統計兩組臨床療效，比較兩組治療期間用藥安全性。 結果 觀察組治療后總有效率顯著高于對照組（P < 0.05）;兩組治療后PSV、TMV水平均明顯高于治療前（均P < 0.05），RI均明顯低于治療前（均P < 0.05），且觀察組上述各腦血流灌注指標改善情況均明顯優于對照組（均P < 0.05）;兩組治療后UCH-L1、NSE、GFAP、S100B水平均明顯低于治療前（均P < 0.05），且觀察組上述各神經損傷指標水平均明顯低于對照組（均P < 0.05）;兩組治療后血清CRP和Hcy水平均明顯低于治療前（P < 0.05），且觀察組CRP和HCY水平均明顯低于對照組（P < 0.05）;兩組用藥治療期間血常規、尿常規、便常規、肝腎功能、心電圖、電解質均未出現明顯異常，且無嚴重不良反應發生。 結論 消栓腸溶膠囊能夠顯著提高腦血流灌注，抑制血清Hcy和CRP表達，減輕腦組織炎性損傷，優化神經功能，有助于改善缺血性腦卒中恢復期患者的神經功能缺損程度，促進疾病轉歸。

[關鍵詞] 缺血性腦卒中恢復期;消栓腸溶膠囊;神經損傷;腦血流灌注;C反應蛋白;同型半胱氨酸酶

[中圖分類號] R743.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）01（b）-0067-05

[Abstract] Objective To observe the effect of Xiaoshuan Enteric-dissolution Capsules on nerve injury， cerebral blood perfusion， serum C-reactive protein （CRP） and serum homocysteine （Hcy） in convalescent patients with ischemic stroke. Methods Ninety-two convalescent patients with ischemic stroke admitted to the Department of Neurology of Wuhan Sixth Hospital from January to October 2017 were selected as the research objects. According to the random number table， they were divided into the observation group and the control group. Forty-six patients in the control group were treated with conventional Western medicine， and forty-six patients in the observation group were treated with Xiaoshuan Enteric-dissolution Capsules on the basis of the treatment in the control group. After 4 weeks of treatment， the cerebral blood flow perfusion [peak systolic velocity （PSV）， mean velocity （TMV）， resistance index （RI）]， nerve injury， [ubiquitin carboxyl terminal hydrolase - 1 （UCH L1）， neuron specific enolization enzyme （NSE） and glial fibrillar acidic protein （GFAP）， called S100B protein （called S100B）]， Hcy and CRP levels， changes of two groups were observed， clinical curative effect was counted， medication safety during treatment was compared between the two groups. Results The total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group （P < 0.05）. After treatment， PSV and TMV levels in both groups were significantly higher than those before treatment （all P < 0.05）， RI levels were significantly lower than those before treatment （all P < 0.05）， and the improvement of the above cerebral blood perfusion indexes in the observation group was significantly better than that in the control group （all P < 0.05）. After treatment， UCH-L1， NSE， GFAP and S100B levels in both groups were significantly lower than before treatment （all P < 0.05）， and the above nerve injury indexes in the observation group were significantly lower than those in the control group （all P < 0.05）. Serum CRP and Hcy levels in both groups after treatment were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， and CRP and Hcy levels in the observation group were significantly lower than those in the control group （P < 0.05）; blood routine， urine routine， stool routine， liver and kidney function， electrocardiogram， electrolyte were not significantly abnormal during the treatment of the two groups， and no serious adverse reactions occurred. Conclusion Xiaoshuan Enteric-dissolution Capsules can significantly improve cerebral blood perfusion， inhibit the expression of serum Hcy and CRP， reduce inflammatory injury of brain tissue， optimize nerve function， and help improve the degree of nerve function defect in the convalescent period of ischemic stroke， and promote the outcome of the disease.

[Key words] Ischemic stroke recovery period; Xiaoshuan Enteric-dissolution Capsules; Nerve injury; Cerebral blood perfusion; C-reactive protein; Homocysteine

缺血性腦卒中是指腦供血動脈發生狹窄或完全閉塞，造成腦供血不足而引起的腦組織壞死的臨床綜合征。本病占全部腦血管疾病的75%～85%，患者臨床癥狀主要為口眼歪斜、言語不利、半身不遂甚至卒然撲倒等，具有高致殘率、高病死率、高復發率等特征，是全球重要的致死性疾病之一，嚴重危害人類的生命和健康安全[1]。缺血性腦卒中的病理生理變化是一個動態過程，其根據病程進展分為急性期、恢復期、后遺癥期，其中恢復期是指缺血性腦卒中急性期經溶栓、抗凝治療后2周～6個月，患者在此階段大多伴有不同程度的神經功能障礙。臨床研究證實，恢復期是缺血性腦卒中治療的關鍵時期，因恢復期6個月之后即為后遺癥期，故恢復期的規范化治療直接影響缺血性腦卒中患者的致殘后遺癥發生率和遠期神經功能的恢復[2-3]。目前，西醫對缺血性腦卒中的治療以擴張血管、抗凝、降血脂、降血壓、營養神經、康復訓練等手段為主，但由于西藥治療機制較單一，整體療效十分有限，患者經治療后臨床致殘率和復發率仍居高不下。近年來，中西醫結合逐漸成為臨床治療腦血管疾病新的發展方向，多種中醫治療方法被應用到缺血性腦卒中的臨床輔助治療中。中醫認為，氣虛血瘀是導致缺血性腦卒中發生的主要病理基礎，治療應以益氣、活血、化瘀為主要原則。消栓腸溶膠囊是以中醫著名方劑補陽還五湯為基礎而研制出的新型中成藥，對缺血性中風氣虛血瘀證具有確切的治療效果。本研究采用消栓腸溶膠囊治療缺血性腦卒中恢復期患者，取得了滿意的療效。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇武漢市第六醫院神經內科2017年1～10月收治的缺血性腦卒中恢復期患者92例，將患者根據隨機數字表法分為觀察組和對照組。觀察組46例，男31例，女15例;年齡38～70歲，平均（57.1±4.1）歲;病程21～147 d，平均（45.5±7.7）d。對照組46例，男32例，女14例;年齡33～68歲，平均（56.8±3.9）歲;病程23～145 d，平均（47.2±7.5）d。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。納入標準：西醫診斷符合《各類腦血管疾病的診斷要點》[4]對缺血性腦卒中恢復期的規定。中醫病名和證候分類標準參照《中風病診斷與療效評定標準（試行）》[5]，辨證為氣虛血瘀證，主癥：口眼■斜，言語謇澀，半身不遂，偏身異常;次癥：面色晄白，氣短，無力，自汗;舌脈：舌質黯淡，舌苔白膩，舌邊有齒痕，脈沉細。患者年齡18～70歲，首次發病，病程2周～6個月，神經功能缺損評分（NIHSS）7～30分。排除標準：腔隙性腦梗死、后循環梗死、短暫性腦缺血發作、缺血性腦卒中后腦出血患者;由腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病、心臟病、代謝障礙疾病等引起的缺血性腦卒中，存在嚴重出血傾向者;合并重要臟器功能障礙者;合并嚴重的原發性疾病者;伴有嚴重失語及認知功能障礙者;妊娠期、哺乳期患者;精神疾病患者。本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組給予西醫常規藥物治療，包括阿托伐他汀鈣片（北京嘉林藥業股份有限公司，產品批號：101106，規格：10 mg），每日口服20 mg，每日1次;阿司匹林腸溶片[舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司，產品批號：150301，規格：50 mg]，每日口服100 mg，每日1次。連續用藥4周。觀察組在對照組治療基礎上給予消栓腸溶膠囊（三門峽賽諾維制藥有限公司，產品批號：171203，規格：0.2 g），每次口服0.4 g，每日3次，以4周為1個療程，共治療1個療程。

1.3 觀察指標

①臨床療效：參照《腦卒中患者臨床神經功能缺損評分標準》[6]。治愈：90%≤神經功能缺損評分減少≤100%，臨床癥狀幾乎完全消失，病殘程度0級;顯效：46%≤神經功能缺損評分減少<90%，臨床癥狀出現顯著改善，病殘程度1～3級;進步：18%≤神經功能缺損評分減少<46%，臨床癥狀有所改善，病程程度升高1級或1級以上;無效：神經功能缺損評分減少 <18%，臨床癥狀無任何改善，甚至出現加重。治愈+顯效+進步=總有效。②腦血流灌注：采用彩色多普勒超聲儀檢測患者治療前及治療4周后頸內動脈的血流灌注狀況，檢測指標主要為收縮期峰值流速（PSV）、平均流速（TMV）和阻力指數（RI）。③神經損傷：使用放射免疫法檢測患者治療前及治療4周后神經損傷水平變化，指標主要包括泛素羧基末端水解酶-1（UCH-L1）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、神經膠質原纖維酸性蛋白（GFAP）、S100B蛋白（S100B）。④血清血清同型半胱氨酸酶（Hcy）和C反應蛋白（CRP）：收集患者治療前及治療4周后的清晨空腹靜脈血5 mL，以熒光偏振免疫法檢驗患者Hcy水平，以酶聯免疫吸附試驗法檢測CRP水平的變化。⑤安全性分析：記錄兩組用藥期間血常規、尿常規、便常規、肝腎功能、心電圖、電解質的變化情況，密切觀察兩組用藥不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

以SPSS 22.0對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療后臨床療效比較

治療后，觀察組總有效率明顯高于對照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后腦血流灌注指標比較

兩組治療前PSV、TMV、RI比較差異無統計學意義（P > 0.05）;治療后，兩組PSV、TMV水平均明顯高于治療前（均P < 0.05），RI明顯低于治療前，且觀察組上述各腦血流灌注指標改善情況均明顯優于對照組（均P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后神經損傷指標比較

兩組治療前UCH-L1、NSE、GFAP、S100B比較差異無統計學意義（P > 0.05）;治療后，兩組UCH-L1、NSE、GFAP、S100B水平均明顯低于治療前，且觀察組上述各神經損傷指標水平均明顯低于對照組（均P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后血清CRP和Hcy水平比較

治療前兩組血清CRP和Hcy水平比較無統計學意義（P > 0.05）;治療后，兩組血清CRP和Hcy水平均明顯低于治療前（P < 0.05），且觀察組降低程度更明顯（P < 0.05）。見表4。

2.5 兩組用藥安全性分析

兩組用藥治療期間血常規、尿常規、便常規、肝腎功能、心電圖、電解質均未出現明顯異常，且無嚴重不良反應發生。

3 討論

缺血性腦卒中是一種發病率、病死率、致殘率均較高的缺血性腦血管疾病。近年來，隨著人口老齡化程度的不斷加劇，腦血管疾病的發病率呈顯著升高的趨勢，發病年齡也日益年輕化，已成為導致我國人口死亡的主要病因之一[7-9]。缺血性腦卒中的發病機制十分復雜，涉及血管內膜損傷、脂質代謝、血小板聚集、血流動力學異常等，常見危險因素包括冠心病、高血壓、糖尿病、高脂血癥和肥胖等，其中腦血流灌注障礙是導致本病發生的根本原因。頸內動脈是負責給腦組織供應血液的主要血管，頸內動脈內的血流速度和阻力能夠直接反映出腦部血供狀況。PSV和TMV分別代表頸內動脈的最大血流速度和平均血流速度，腦卒中發生后PSV和TMV水平會出現顯著降低，恢復期該兩項指標水平與病情恢復程度呈高度一致性。RI代表頸內動脈的血管阻力，腦卒中發生后RI水平會出現明顯升高，升高程度與血管堵塞程度呈正相關。此外，最新研究發現，血清Hcy和CRP水平的升高與缺血性腦卒中的發生及發展具有密切的關系。Hcy是蛋氨酸循環的中間代謝產物，具有促進自由基生成和血管平滑肌增殖、誘導血小板聚集和凝血酶產生等作用，其水平升高后，可加重血管基質損害及動脈壁內皮氧化損傷，是導致動脈粥樣硬化和缺血性腦卒中發生的獨立危險因素[10]。CRP是一種極為敏感的炎性標志物，當機體內有炎癥發生時，CRP水平會出現迅速升高。臨床研究證實，缺血性腦卒中急性期患者體內的CRP水平顯著高于健康人群，缺血性腦卒中恢復期CRP水平較急性期雖有所降低，但仍明顯高于正常值[11]。因此，監測Hcy和CRP的水平變化能夠在一定程度上反映缺血性腦卒中恢復期患者的病情發展程度，對臨床治療具有重要的指導意義。UCH-L1、NSE、GFAP、S100B是反映神經功能損傷程度的重要生物學指標，在正常生理狀態下，上述指標在循環血液中的含量非常低，幾乎檢測不到，當神經膠質細胞功能異常及神經組織和神經元細胞發生損傷后，UCH-L1、NSE、GFAP、S100B水平會出現顯著升高，并在腦脊液和外周血中被檢測到。現代醫學對缺血性腦卒中的二級預防越來越深入，其認為血液成分改變、血管壁病變及血流動力學變化是缺血性腦卒中恢復期發生再梗的主要危險因素，因而強調抗凝和抗血小板聚集的治療。本研究中對照組選擇阿托伐他汀鈣片、阿司匹林腸溶片治療，其中阿托伐他汀鈣片是一種他汀類調節血脂藥物，其能夠抑制膽固醇合成，促進低密度脂蛋白受體合成，從而降低低密度脂蛋白膽固醇和血液膽固醇水平[12];阿司匹林腸溶片是臨床預防心腦血管梗塞性疾病的重要藥物，具有抑制血小板聚集、對抗血栓形成的作用，在心血管疾病的一級和二級防治中占有舉足輕重的地位[13]。本研究結果顯示對照組總有效率為76.1%，腦血流灌注指標、神經損傷指標、血清CRP和Hcy水平均出現明顯改善，提示阿托伐他汀鈣片、阿司匹林腸溶片聯合治療缺血性腦卒中恢復期具有一定效果。

缺血性腦卒中歸屬中醫“中風”范疇，中醫認為本病病因不外乎勞欲過度、內傷積損、情志不暢、飲食不節等，病機主要包括風、痰、火、虛、瘀。氣虛血瘀為中風病的病理基礎和基本證候類型，本虛標實為中風病的病理性質，在本表現為元氣虛弱，運血無力;在標表現為風、痰、火、瘀侵犯脈絡。患者氣血虧虛，腎精虧耗，血行遲緩而無力，瘀血內停，脈絡痿痹，筋脈失養，發為中風。缺血性腦卒中恢復期是神經系統、腦功能和肢體運動功能重新獲得功能協調和代償的重要階段，該時期的病例性質仍以元氣虛弱和脈絡痿痹為主要表現，加上急性期病理產物繼續損傷腦神經元細胞，造成神經細胞進一步受損[14]。故缺血性腦卒中恢復期的病理機制并未發生實質性的改變，治療仍應采用益氣、活血、化瘀之法。中醫治療非常注重整體協調，清代王清任在《醫林改錯·癱痿論》中專門設立“半身不遂”條目，并依次創立補陽還五湯。補陽還五湯治療中風的有效性被臨床確認后，如何進一步提高該方劑的療效成為臨床研究的重點方向，于是近幾年出現了一系列對補陽還五湯活性成分劑型開發與變更的臨床研究。如李雅等[15]研究了補陽還五湯復方超微飲片浸泡液與傳統湯劑化學成分的異同，發現超微飲片浸泡液浸出物明顯高于傳統湯劑，黃芪甲苷水平與傳統湯劑大致相當，薄層斑點比傳統湯劑顯著，并得出結論：超微飲片浸泡液能夠避免煎煮湯劑對藥材有效成分造成的耗損，并能在短時間內快速釋放藥物的有效成分。消栓腸溶膠囊正是在補陽還五湯基礎上，遵循原湯劑君、臣、佐、使配伍原則，運用高效萃取、蟲草分離等現代工藝提取原方中主要藥效成分，并經大量減毒增效研發而成的新型藥物。組方中黃芪大補元氣，可促使氣旺血行，瘀除絡通，為本方中君藥。當歸活血通絡而又不傷血，為本方中臣藥。赤芍、川芎、桃仁、紅花活血祛瘀，四藥為本方中佐藥，可顯著增強臣藥之功效。地龍善于通行經絡，周行全身，主治任何原因引起的血脈不暢、經絡阻滯之證，具有通經活絡之功，為本方之佐藥。諸藥相互配伍，共奏益氣、活血、通絡之功。現代藥理學研究證實，黃芪具有擴張血管、降低血液黏稠度，改善組織血液供給狀況，降低心血管病變發生風險的作用[16]。當歸具有抗血小板聚集、抗動脈粥樣硬化、抗凝血的作用，此外，當歸能夠顯著提高由環磷酰胺引起的雞血虛模型中的血紅蛋白和紅細胞水平[17]。赤芍中的芍藥苷成分能夠通過激活腺苷A1受體，對抗細胞凋亡、抑制納內流、改善細胞鈣超載損傷等途徑而保護神經細胞，赤芍總苷具有抗凝和抗血栓形成的作用[18];川芎嗪能夠透過血腦屏障而對各種全腦或局灶性缺血-再灌注損傷發揮顯著的保護作用，此外，川芎嗪對多種不同的血栓動物模型具有較好的對抗血小板聚集和血栓形成的作用[19];桃仁具有提高腦血流量、減輕腦血管阻力、抗凝血、抗血栓及改善血流動力學等作用[20];紅花具有顯著的抗凝血和抗血栓作用，能夠顯著改善腦組織的微循環障礙，對腦血管病變具有較好的防治作用[21];地龍含有豐富的纖溶酶和蚓激酶，具有顯著的抗凝血、抗血栓、降纖、溶栓作用，對腦血栓、腦梗死等腦血管疾病具有確切的療效[22]。由此可見，消栓腸溶膠囊中各藥物成分能夠通過不同途徑發揮抗凝、抗血小板聚集、抗血栓形成的作用，對缺血再灌注腦損傷和神經功能缺損均具有顯著的改善作用。

本研究結果顯示，治療后觀察組總有效率顯著高于對照組，腦血流灌注（PSV、TMV、RI）、神經損傷（UCH-L1、NSE、GFAP、S100B）、Hcy、CRP水平改善情況均明顯優于對照組，兩組用藥治療期間均無嚴重不良反應發生。提示消栓溶膠囊能夠顯著提高腦血流灌注，抑制血清Hcy和CRP表達，減輕腦組織炎性損傷，優化神經功能，有助于改善缺血性腦卒中恢復期的神經功能缺損程度，促進疾病轉歸。

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（收稿日期：2018-06-29? 本文編輯：封? ?華）