基于數據挖掘的林毅教授治療肉芽腫性乳腺炎用藥規律探析

謝宛君 林毅 鐘少文 司徒紅林 劉曉雁 朱華宇

[摘要] 目的 應用中醫傳承輔助平臺分析林毅教授治療肉芽腫性乳腺炎（GM）用藥規律。 方法 收集2014年1月～2018年1月廣東省中醫院林毅教授門診診治的GM有效病例，錄入中醫傳承輔助平臺，采用關聯規則、改進互信息法、復雜系統熵聚類等無監督數據挖掘方法，總結林毅教授治療GM的常用藥物，分析方劑組方規律。 結果 共納入68例患者，349首驗方，藥物使用頻次前10的藥物依次是桔梗、白術、青皮、王不留行、郁金、蒲公英、皂角刺、穿山甲、漏蘆、牡蠣。四氣藥性最多為溫、平，五味藥性最多為苦、甘，歸經前3位分別是胃、脾、肝經，確定藥物之間關聯規則，挖掘出6個核心組合和3個新方。 結論 可概括林毅教授治療GM經驗為謹守病機，扶正祛邪，攻補兼施，標本兼治;五臟相關，多元調治，肝脾至重，平衡為宗;三因制宜，辨證加減，配伍得當，藥貴平和。

[關鍵詞] 肉芽腫性乳腺炎;林毅;中醫傳承輔助平臺;數據挖掘

[中圖分類號] R269? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）01（c）-0120-04

[Abstract] Objective To analyze medication rule of Professor LIN Yi in the treatment of granulomatous mastitis （GM） with the traditional Chinese medicine inheritance support system. Methods Effective cases with GM treated by Professor LIN Yi in Outpatient of Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine from January 2014 to January 2018 were collected and input onto traditional Chinese medicine inheritance support system. The methods were used such as association rule， improved mutual information method， complex system entropy clustering were used to summarize the frequent used drugs by Professor LIN Yi in treatment for GM， and prescription-formulating principle was analyzed. Results A total of 68 patients and 349 prescriptions were involved. The top 10 most frequently used drugs were Platycodon Grandiflorum， Atractylodes Macrocephala， Pericarpium Citri Reticulatae Viride， Vaccaria Segetalis， Radix Curcumae， Taraxacum Mongolicum， Spina Gleditsiae， Squama Manitis， Rhaponticum Uniflorum， Concha Ostreae orderly. The most frequently existing properties were warm and placid， and bitter and sweet for most frequent existing tastes. The top three meridians were stomach， spleen and liver meridian. Association rules among the herbs were conformed， 6 core combinations and 3 new prescriptions were mined from the database. Conclusion The conclusion shows that Professor LINs experience in treating GM can be summarized as： cautiously grasping the pathogenesis of disease， supporting healthy energy to eliminate pathogens， combination the attack of pathogens and strengthening body resistance， treating both symptoms and radical. The disease is related to the all viscera and the treatment needs to start from many aspects， among which the liver and spleen are the most important organs， and finally achieve the goal of balancing the viscera. The treatment should be in accordance with seasonal-local conditions and patient′s individuality， plusing or subtracting drugs according to syndrome differentiation， combinating drugs appropriately， and using drugs gently.

[Key words] Granulomatous mastitis; LIN Yi; Traditional Chinese medicine inheritance support system; Data mining

肉芽腫性乳腺炎（granulomatous mastitis，GM）是一種以乳腺小葉為中心、呈非干酪樣壞死、以肉芽腫為主要病理表現的慢性炎癥性疾病[1]，近年來發病率呈上升趨勢[2]，且多發于地中海國家以及拉丁裔、亞裔女性人群[3]，具有一定的種族傾向[4]，已成為除乳腺癌外最困擾患者的乳腺疾病之一[5]。中醫治療GM有獨特優勢[6]。國家級名中醫林毅教授受“祛腐生肌”理論啟發，首創“平衡臟腑，提膿祛腐”綜合療法并制訂相應的外治法操作規范，在GM治療方面取得了良好的效果。但目前已有的相關研究重點在介紹外治法操作規范及個案報道，內治經驗及用藥規律總結不足[7-9]，本研究針對上述問題，首次利用中醫傳承輔助平臺（traditional Chinese medicine inheritance support system，TCMISS）V2.5對林老治療GM的門診驗案進行數據挖掘，探討其用藥規律，為臨床治療GM提供經驗指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年1月～2018年1月林老門診診治的GM患者共68例，臨床表現符合非哺乳期乳腺炎診治專家共識[10]相關描述，病理確診[11-12]。納入標準：①符合GM診斷;②臨床資料完整或可查，配合隨訪;③參照療效判定標準[13-14]評定治療“有效”。排除標準：①診斷不明確者;②合并乳腺癌等其他乳腺疾病者;③重要臟器功能不全者;④口服中藥期間接受西醫治療者;⑤依從性差，無法配合治療及隨訪者。

1.2 方法

1.2.1 分析軟件? TCMISS V2.5軟件，由中國中醫科學院中藥研究所提供。

1.2.2 建立數據庫? 將篩選后的病例資料錄入Excel表格，進行數據預處理，參照《中國藥典》《中藥大辭典》規范中藥名稱及分類，如“五爪龍”統一為“五指毛桃”，“生牡蠣”統一為“牡蠣”，“炒白扁豆”統一為“白扁豆”，“云苓”統一為“茯苓”等。錄入后的數據由雙人負責審核以保證其準確性，確認資料完整、準確后一次性錄入TCMISS V2.5信息采集系統。

1.2.3 數據分析? 選擇報表統計系統及數據分析系統中“方劑分析”功能，在界面中“中醫疾病”一欄填入“乳癰”，提取全部驗方，數據分析方法包括頻數分析法、關聯規則Apriori算法、復雜系統熵聚類等。①頻次統計分析：將處方中每味藥、藥物四氣、五味及歸經頻次從高到低排序，分別導出“頻次統計”結果。②組方規律分析：設置支持度[15]為40，置信度[15]為0.95，將藥對頻次從高到低排序。③藥物核心組合分析：設置相關度[16]為8，懲罰度[17]為2，基于復雜系統熵聚類等無監督數據挖掘方法得到核心組合及新處方。

2 結果

2.1 頻次統計情況

納入驗方349個，涉及中藥124味，頻次在10以上的藥物有49味，位于前10的藥物頻次由高至低分別為桔梗、白術、青皮、王不留行、郁金、蒲公英、皂角刺、穿山甲、漏蘆、牡蠣。見表1。

藥物以溫、平為主，溫性最多，平性次之;五味分析結果顯示五味頻次前2位為苦、甘，苦味頻次遠較第2位的甘味高;歸經分析中，胃、脾、肝經用藥頻次最高。見表2。

2.2 基于關聯規則的組方規律分析

設置支持度=40，置信度=0.95，基于關聯規則[18]進行分析，結果顯示，頻次在182以上的藥對共25個，前6位分別是“白術，桔梗”“蒲公英，皂角刺”“漏蘆，郁金”“王不留行，穿山甲”“絲瓜絡，桔梗，皂角刺”“王不留行，青皮，桔梗，皂角刺”。見表3。將藥物之間的關聯進行“網絡展示”。

2.3 基于熵聚類的藥物核心組合分析

設置相關度=8，懲罰度=2，以改進的互信息法、無監督的熵層次聚類算法進行聚類分析[18]，得到6個核心組合。見表4。進一步聚類，得到3個新處方。見表5。

3 討論

GM病情復雜、難治愈、復發率高[19]，被視為“頑疾”。目前西醫尚無統一規范的診治指導方案[5]，臨床考慮其發病與自身免疫性疾病、局部創傷、感染、高泌乳素血癥、α-1抗胰蛋白酶和口服避孕藥等[20]相關，采取抗感染、抗結核治療效果欠佳，手術根治性切除乳房讓患者難以接受。中醫對GM尚無明確記載，林老根據其發病初期以結節或腫塊為主，中期肉腐成膿，后期破潰流膿、漸成瘺管或竇道，呈“地道式”蔓延的臨床特點，歸于乳癰、乳漏范疇。

林老認為，GM發病，多由異物郁積，阻滯乳絡，復因情志不舒，肝氣郁滯，氣機不暢，痰瘀交阻，凝聚成塊，結于乳房，日久化熱，蒸釀肉腐成膿，潰后成瘺。若失治誤治，病灶蔓延，則形成多發膿腫、多條竇道或瘺管，急、慢性炎性腫塊并存的情況，可喻為“爛蘋果”“地道戰”。可見，GM病變初期以氣機不暢為因，腫塊期以痰凝血瘀為特點，化膿期以熱毒蘊蒸為核心，潰后期以正虛邪戀為余患。針對此，林老倡導審證求因，辨證論治，扶正祛邪，攻補兼施，標本兼治。本文349個驗方中，補氣類、理氣類、活血類、利濕化痰類、消食類、清熱類藥物均有涉及，結合常用藥物組合分析結果，符合林老扶正祛邪、理氣活血通絡、化痰散結兼清熱解毒、化積消堵的治療大法，具體為：病初起時祛邪治標，疏肝理氣、調暢氣機;腫塊期以消為貴，需辨別陰陽，清消、溫消行之有度;膿腫期以托為法，扶正、祛邪并重，使邪有出路，藥用清熱解毒、溫通、消結、散瘀之品;潰后期虛邪并存，以補為宜，當扶正驅邪以達腐去新生之效。

林老獨創乳腺疾病“五臟相關，多元調治”“五臟俱虛，獨取中焦”“從肝治乳，不離乎肝，不止于肝”理論，認為GM一病本虛標實，虛實夾雜，當多元調治，方獲良效。本文349個驗方中，用藥遍布十二經脈，此因婦女乳房位于胸前，為“宗經之所”[21]，足陽明胃經、足厥陰肝經、足少陰腎經、足太陰脾經等均循行至此，故五臟相關。又“女子乳頭屬肝，乳房屬胃”[22]，脾、胃互為表里，因此藥物歸經以胃、脾、肝為主，三經用藥遠較后者多。肝之升發調攝和脾之健運升清正常方可氣血調和，若肝失疏泄，脾失健運，則木郁土壅，氣血失調，肝郁胃熱則易致此病。因此，林老治療GM，肝脾至重，平衡為宗，用藥常理氣活血、祛濕運脾化積并用，喜香附、柴胡等“氣中血藥”，郁金、川芎、莪術、丹參等“血中氣藥”及白術、山藥、白扁豆、山楂、雞內金等運脾消食之品相互配伍，旨在恢復中焦之升降，調暢氣機，使精微生化有源，氣通血暢，則郁、濕、痰、瘀漸消。

乳房是女性身上重要的生理器官，林老治療GM，強調三因制宜，整體與局部相結合，辨證加減。核心藥物關聯網絡“漏蘆-青皮-白術-王不留行-絲瓜絡-皂角刺-牡蠣-郁金-蒲公英-穿山甲-桔梗-枳實”便顯示其自擬消癰潰堅湯的關鍵組成部分。其中，穿山甲活血消癥、消腫排膿，漏蘆、牡蠣軟堅消癰散結，皂角刺消毒透膿，絲瓜絡活血通絡，青皮、枳實疏肝破氣、消積化滯，王不留行活血消癰散結，郁金活血止痛、行氣解郁，白術健脾益氣，蒲公英清熱解毒，桔梗祛痰排膿、引藥上行。諸藥合用，郁結可散，瘀血得化，痰滯能解，故腫塊消，病邪除。新方組合亦符合林老隨證加減思維：脾胃虛弱者，予山藥補脾益胃;脾虛濕困者，加茯苓、白扁豆、陳皮、青皮理氣健脾，祛濕化痰;氣滯血瘀而痛甚者，加莪術、延胡索、赤芍活血化瘀，消積止痛;痰瘀互結、腫塊難消者，加浙貝母、山慈菇化痰散結消癰;肉腐化膿，傷及津液而陰虛火旺者，加生地黃清熱涼血，養陰生津，黃柏、知母清熱瀉火，生津潤燥，牡丹皮清熱涼血，活血祛瘀;潰后氣血兩虛、陰津大傷者，予熟地黃補血養陰，填精益髓，天冬養陰潤燥，首烏藤養血安神。

女子體質嬌嫩，林老用藥強調兼收并蓄，擇善而用，故多用甘平、甘溫、甘涼之品，主張藥以平和為貴，本文用藥38.36%為溫性，29.91%為平性，30.20%為甘味，蓋甘能養營生血，溫平性藥物作用較為緩和;血瘀則化，藥宜甘涼微溫;虛寒宜溫補，藥宜甘溫益氣。寒性及苦味用藥亦有較大比例，此因隨GM病機立法所以然，熱者則清，宜以蒲公英清熱解毒，緩解局部癥狀，但需中病即止，不可過用，以免膿出不透、乳房遺留僵塊之弊，或苦寒敗胃，氣血難生，影響新肉生成。

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（收稿日期：2018-07-04? 本文編輯：金? ?虹）