高齡夫婦孕前保健咨詢

黃水芬 周艷潔

[摘要] 全面二孩政策開放以來，高齡夫婦備孕的孕前保健咨詢的常見問題表現為生育力下降、產科合并癥增加、新生兒出生缺陷升高等。具體為年齡是獨立影響生育的因素，高齡夫婦生育力下降表現為受孕率下降、流產率增加，高齡女性產科合并癥和并發癥上升，并且更容易受環境因素致畸、新生兒出生缺陷明顯升高，子代精神心理異常等。對于南寧市而言，特別應該注意防控高發的地方性遺傳性疾病地中海貧血。對于高齡夫婦生育，臨床應加強孕前優生檢查、孕前均衡營養攝入及保持心理健康，孕期重視產前篩查及產前診斷，預防重癥地中海貧血兒等先天性缺陷的發生，優生優育，以提高出生人口素質。

[關鍵詞] 高齡夫婦;生育;孕前保健咨詢;孕前優生健康檢查

[中圖分類號] R714.21? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）01（b）-0151-04

[Abstract] Since the opening of the comprehensive two-child policy in China， the common problems of the pre-pregnancy health counseling for elderly couples have been the decline of fertility， the increase of obstetrical complications， the increase of the birth defects of newborns and others. Specifically， age is an independent factor affecting fertility. The decline in fertility of the elderly couples is characterized by a decrease in pregnancy rates， an increase in abortion rates， an increase in obstetric complications and other complications among elderly women， and a greater vulnerability to environmental factors. The birth defect of the newborn significantly increases， and there is a significant mental and psychological abnormality of the offspring. Special attention should be paid to the prevention and control of the high incidence of the endemic genetic disease thalassemia for Nanning City. For the elderly couples， we should strengthen the prenatal eugenic examination， balance the nutrition intake before pregnancy and maintain mental health， pay attention to the prenatal screening and the prenatal diagnosis during pregnancy， prevent the occurrence of the congenital defects such as severe thalassemia in infants， and give a good birth and good care to improve the quality of the birth population.

[Key words] Elderly couples; Fertility; Pregnancy health counseling; Pre-pregnancy eugenics examination

2010年至今，孕前優生檢查已經隨國家政策的調整在南寧市實施了8年，全面二孩政策2016年實施以來，高齡夫婦參檢率明顯上升。女方年齡≥35歲，男方年齡≥40歲視為高齡夫婦;根據《高齡女性不孕診治指南》及《孕前保健指南》的要求，應該在高齡夫婦中進行孕前優生檢查及咨詢。

1 影響高齡夫婦生育備孕的常見問題及對策

1.1 雙方年齡較大，影響受孕率

國內外公認的女方生育年齡>35周歲分娩，稱為女方高齡生育，高齡生育對母胎雙方風險均增加，并增加畸形兒的風險。高齡是女性不孕的獨立影響因素，卵巢儲備功能在18歲達到高峰，35歲生育能力開始下降[1]。高齡生育的卵母細胞有絲分裂失常，紡錘體分離異常，卵子受精能力下降。Faddy等[2]的研究表明，女性的生育能力在37～38歲出現明顯下降，呈現“折棍”樣改變，卵泡消耗在生育最后10年內明顯加速。評估女性生育力的主要指標為基礎性激素水平、抗苗勒氏管激素、陰道B超行竇卵泡計數、卵巢體積等。連續兩個周期基礎卵泡刺激素（FSH）水平分別在>10～15 U/L、>20 U/L、>40 U/L，分別意味著卵巢功能不良、卵巢功能衰竭隱匿期、卵巢功能衰竭。高齡女性基礎FSH/黃體生成素（LH）比值>3時提示卵巢儲備功能及反應性下降，在促排卵過程中可以添加適量LH。基礎雌二醇（E2）水平>80 ng/L（293 pmol/L），提示卵泡發育過快和卵巢儲備下降;>100 ng/L（366 pmol/L）為卵巢低反應狀態。女性在37歲以后竇卵泡數目（AFC）以11.7%的速度下降，其數目與年齡呈負相關。AFC<5個提示卵巢儲備功能不良。目前認為卵巢組織再生能力有限，凍存胚胎和成熟卵母細胞為首選保存女性生育力的途徑、玻璃化冷凍方法為凍存主要方法[3]。

男性高齡≥40歲。有研究者[4]認為生育的另一個主要危險因素是男性年齡超過40歲，在ART中，輔助生殖的囊胚著床率、流產率、妊娠率及活產率與男性高齡有關，年齡≥40歲的男性體外受精（IVF）受孕失敗的可能性是<30歲男性的1.7倍。另外，有研究[5]發現男性生育力呈指數型下降的年齡從35～39歲開始（斜率-0.11～-0.12），并獨立于女方年齡，甚至39歲后生育力年下降率高達21%～23%。

高齡夫婦備孕建議女方行卵巢功能評估，經陰道B超監測排卵、必要時查輸卵管功能、染色體檢查;男方行精液檢查及性激素測定、必要時查輸精管功能、染色體檢查，完善孕前遺傳咨詢。根據臨床分型聯合中成藥麒麟丸、坤泰膠囊、定坤丹等傳統中藥保護高齡夫婦生育功能[6]，促排卵治療、黃體補充支持;適當放寬IVF準入條件，進行輔助生殖助孕。對于卵巢早衰或無精癥的患者，可使用贈卵、精子庫精子授精后胚胎移植。

1.2 地中海貧血的遺傳咨詢

地中海貧血（簡稱“地貧”）是一種最常見的血紅蛋白病，常見的分型為α、β-地貧，為常染色體單基因隱性遺傳疾病。在廣西壯族自治區，壯族人口、瑤族人口分別占廣西人口的33%、3%。徐湘民等[7]調查發現，在中國南方人群中，廣西壯族自治區α、β-地貧的攜帶率高達17.55%、6.43%。其中壯族人群中，α-地貧攜帶率為20.12%、β-地貧為7.01%;瑤族人群中α-地貧攜帶率為20.84%、β-地貧為5.17%;南寧市是地貧出生缺陷重災區，嚴重制約著出生人口素質的提高（每4個本地人中就有1個是地貧的攜帶者）[8]。根據我國的國情，選擇婚前及孕前行地貧篩查及基因診斷確診風險夫婦是最為經濟的干預措施之一。在國家孕優項目的基礎上，廣西壯族自治區增加地貧篩查和基因診斷納入桂婦兒信息系統管理進行地貧防控[9]。地貧篩查根據血常規及血紅蛋白電泳進行分型，夫婦雙方篩查均為陽性者進入高風險干預的目標人群。干預的核心措施為產前診斷選擇性流產純合子胎兒。雙方均為同一種類型的地貧夫婦有可能生出致病的孩子，每次妊娠均有1/4可能，必須在充分知情同意的情況下進行產前診斷。產前診斷分別為絨毛期（孕9～11周）、羊水期（孕16～20周）、臍帶血期（孕24～28周），其成功率分別為>99%、 >99%、>95%;以羊水期取樣的胎兒丟失率最低，其次為絨毛期及臍帶血期。對于重癥巴氏水腫胎，孕11～20周可以行無創超聲產前診斷。對于產前診斷為致病性重型基因型者，建議終止妊娠;產前診斷為中間型地貧基因攜帶者，其臨床表現異質性較大，應充分告知夫婦進行知情選擇，以決定是否行醫學引產。

1.3 高齡夫婦致復發性流產概率增加

連續發生3次或3次以上的自然流產稱為復發性流產。專家共識中指出，自然性流產的發病率為15%～25%，2次自然流產率為5%，3次或3次以上自然流產率為1%[10]。孕婦年齡>35歲、緊張型夫婦均會增加復發的因素。2007年Farr等[11]研究表明，通過體外受精-胚胎移植（IVF-ET）受孕并觀察到胎心后，年齡<33歲自然流產率<10%、33～34歲為11.4%、35～37歲為13.7%、38～40歲為19.8%、41～42歲為29.9%，而 >42歲高達36.6%。劉玉昆等[12]的研究表明，胚胎染色體異常是高齡復發性流產最主要的流產原因，占67.1%;其次為內分泌因素、子宮異常。高齡偶發性流產的絨毛染色體異常發生率要高于復發性流產的染色體異常發生率。夫婦雙方染色體異常占復發性流產3.7%。劉佳杰等[13]的研究發現，女方不明原因復發性流產與高齡男性精液常規中精子存活率、精子活力、精子密度有關。對于復發性流產，建議女方從遺傳因素、生殖道解剖因素、生殖內分泌因素、生殖道感染因素、免疫因素、凝血功能以及男方精液常規+畸精率+精子DNA碎片、微量元素、抗精子抗體等方面完善相關檢查，明確病因后，早孕期行抗免疫、抗凝、免疫球蛋白等綜合治療。并精準保胎，改善妊娠結局[14]。

1.4 女方高齡導致先天愚型兒發生率增加

先天愚型臨床表現為嚴重智力低下、生長發育遲緩及伸舌樣癡呆特殊面容。其男性患者無生育能力而女性患者偶有生育能力。新生兒中先天愚型的發病率為1/800～1/600，全國每年出生的患兒可高達27 000例。高齡妊娠所生育的活產嬰兒中，先天愚型的患病率明顯增加。有報道[15]稱，母親年齡與先天愚型的發生密切相關，母親年齡分別在20～24歲、25～29歲、30～34歲、35～39歲、40～44歲、45歲以上，先天愚型患兒的發生率分別為1/1800、1/1500、1/800、1/250、1/100、1/50。

對于已生育過先天愚型兒的高齡夫婦來說，建議優生遺傳咨詢，在孕早期行陰道B超測量頸部透明帶厚度NT及鼻骨B超檢查;中孕期16～20周羊水穿刺細胞染色體檢查或早孕期9～12周絨毛膜細胞染色體檢查，產前診斷確診為先天愚型兒者，建議終止妊娠。無陽性病史的高齡孕婦也可以中孕期15～21周行母體血清學甲胎蛋白（AFP）、雌三醇（E3）、人絨毛膜促性腺激素（HCG）“三聯篩查”，計算危險度后再建議是否行產前診斷。

1.5 高齡夫婦與子代精神性疾病相關

父親高齡與兒童孤獨癥、精神分裂癥的關系密切，有研究表明美國兒童孤獨癥在人群中患病率為1%～2%。Buizer-Voskamp等[16]調查表明，與20歲男性相比較，40歲以上男性生育子代患兒童孤獨癥的風險較之高出3.3倍。王云霞等[17]調查發現，約50%的“單獨二胎”備孕女性在孕前存在輕度抑郁狀況。許娟娟[18]的研究表明，高齡孕產婦二孩生育焦慮抑郁情緒主要受自身環境、家庭、經濟、疼痛因素及社會支持等方面影響。眾多學者認為高齡孕產婦的心理健康問題會導致難產率及產后出血概率增加，甚至會導致其極端行為如自殺及殺嬰等。盧娜等[19]的研究表明，高齡不孕女性二胎的生育壓力在積極應對與消極應對壓力方式中會產生不同的影響，在積極應對生育壓力的中介效應顯著。健康的生活方式、調節備孕前的情緒、親朋好友的傾訴及心理咨詢是4種有效解決高齡女性焦慮、抑郁的辦法[20]。

1.6 剖宮產后再次妊娠

剖宮產后再次妊娠，妊娠合并癥和并發癥、不良妊娠結局、剖宮產瘢痕妊娠胎盤植入風險均增加。理論上說，只要有宮腔手術史都有可能發生剖宮產瘢痕妊娠。發生剖宮產瘢痕妊娠的風險與距離末次剖宮產的時間無明顯相關性，剖宮產瘢痕缺陷、剖宮產憩室、瘢痕竇道等因素導致再次妊娠風險增加。Rotas等[20]報道1次剖宮產后有52%的病例發生剖宮產瘢痕妊娠，而隨剖宮產手術次數的增加，發生剖宮產瘢痕妊娠的病例并未增加。俞曉敏[21]對于10 508例孕產婦的研究表明，對于妊娠高血壓疾病、胎盤植入和產后出血等妊娠合并癥的發病率增加，高齡組妊娠合并內科疾病、血栓性疾病等并發癥發生率均高于非高齡組，高齡組剖宮產率較非高齡組高（67.08%比48.51%）。剖宮產后再次妊娠，須在妊娠前行子宮附件陰道彩超探明是否有瘢痕憩室，必要時行宮腔鏡檢查。妊娠早期，建議行陰道彩超確定孕囊與上次手術疤痕有無關聯，及早做好產前檢查。

1.7 環境因素對高齡夫婦的不利影響

賴劍鋒等[22]的調查發現，在遠大于對照組的微波輻射強度情況下，有50.66%觀察組性功能障礙，有24.66%觀察組性功能障礙狀況遠比對照組嚴重。劉維娜等[23]的研究表明，多因素分析后，影響胚胎停育的4個獨立危險因素分別為孕期熬夜（比不熬夜者高167.2%）、吸煙（比不吸煙者高747.2%）、住房裝修（比不裝修者高160.5%）、孕期使用電腦（比不使用電腦者高748.2%，而且暴露于視頻終端有可能增加致畸形）。工作環境噪聲>50 db，可引起人體內分泌紊亂，影響生殖功能。在超過95 db的環境下，男性性功能紊亂、睪丸發生萎縮;孕婦妊娠高血壓疾病、胎兒缺氧、胎兒聽神經受損、智力低下等。汽車尾氣含二噁英，對人體可能產生不可逆的致畸性、致癌性、致突變性，可致男性生殖功能下降。酗酒的女性發生胎兒酒精綜合征的概率為4%～35%[24]。

2 均衡營養攝入，增補葉酸

均衡膳食營養攝入，按照居民營養膳食寶塔的結構要求及膳食指南推薦，控制體重指數在18.5～23.9 kg/m2理想范圍，補充富含鐵的食物、孕前3個月補充葉酸。平衡膳食，谷類為主、粗細搭配、優質蛋白攝入。南方婦女紅細胞葉酸缺乏率約7.8%，北方婦女約54.9%;全國神經管畸形平均發病率南方約1.5‰，北方約為7‰。孕前3個月及孕早期補充葉酸可以預防80%的神經管畸形兒[25]。我國農村婦女補服葉酸計劃對高齡夫婦均有益，高齡女性推薦服葉酸0.4～0.8 mg/d直至懷孕后3個月。另外，高齡女性可以補服復合型維生素以預防神經管畸形及高同型半胱氨酸血癥所致的復發性流產[26]。對于曾生育先天愚型等出生缺陷兒的夫婦，建議雙方進行遺傳咨詢及細胞或分子遺傳學篩查及產前診斷。曾生育過神經管缺陷兒的女性，行葉酸測定及葉酸亞甲基甲氫葉酸還原酶基因測定，推薦按葉酸治療量5 mg/d補充，直至懷孕后3個月。同時注意大劑量葉酸補充后可能會掩蓋維生素B12缺乏導致的神經受損癥狀。

3 重視產前篩查及產前診斷

高齡孕婦早孕期應在建立孕產婦保健手冊（立卡）前積極就診，孕4～5周開始行抽血檢查血β-HCG、孕激素（P）、E2及陰道超聲檢查確定孕齡，確定胚胎是否存活及胚胎大小、卵黃囊大小情況，通過橫向比較及縱向比較精準保胎。產科立卡后，應按時產檢，孕早期10～13周，行胎兒染色體母體血清學檢查聯合陰道B超測量胎兒頸部透明層厚度進行產前篩查，建議行游離β-HCG及妊娠相關血漿蛋白檢查，異常者行絨毛或羊水穿刺行染色體核型檢查排除常染色體三體情況[27]。地貧風險夫婦可在產前診斷確診胎兒地貧基因型。

4 小結

綜上所述，高齡夫婦再生育，其生育力下降，女方孕期產科合并癥、并發癥較多，其后出生缺陷及其他風險均增加。為了減少及避免先天性缺陷兒的出生，應提倡夫婦在最佳生育年齡（女性22～29歲，男性35歲前）完成生育。對于高齡夫婦再生育，應重視孕前優生檢查及咨詢，提前做好職業規劃，調整作息及營養攝入，避免有毒有害環境因素影響，調節人體緊張情緒。妊娠后應加強產檢、積極防治妊娠合并癥及并發癥，加強產前診斷，干預重癥純合子地貧兒的出生及先天性愚型兒等嚴重危害后代的先天性缺陷的發生，優生優育，以提高出生人口素質。

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（收稿日期：2018-07-09? 本文編輯：蘇? ?暢）