部分肝切除術后肝功能衰竭的影響因素及術前評估研究

李映節 孔憲炳

摘要：肝切除術后肝功能衰竭（PHLF）是部分肝切除術后出現的危及患者生命的主要并發癥。以生化參數和成像特征的形式及時識別PHLF的術前預測因子是至關重要的。術后患者生存率的提高得益于個體化的術前評估、切除肝體積的精準性選擇、全面了解術后可預期的病理和生理變化。本綜述旨在總結PHLF發生的預測因素，探討未來研究方向。

關鍵詞：肝切除術;肝衰竭;術前評估

中圖分類號：R735.7? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.03.013

文章編號：1006-1959（2019）03-0037-05

Abstract：Liver failure （PHLF） after hepatectomy is a major complication that threatens the life of a patient after partial hepatectomy. It is important to identify the preoperative predictors of PHLF in the form of biochemical parameters and imaging features.The improvement of postoperative patient survival rate is due to the individualized preoperative evaluation， the precise selection of the resected liver volume， and a comprehensive understanding of the pathological and physiological changes that can be expected after surgery. This review aims to summarize the predictors of PHLF occurrence and explore future research directions.

Key words：Liver resection;Liver failure;Preoperative assessment

部分肝切除術是治療肝腫瘤、肝內膽管結石等疾病的重要手段，但術后肝衰竭（posthepatectomy liver failure，PHLF）的發生大大影響了患者預后，甚至導致患者短期內死亡，無法達到治療疾病的目的，本文總結了目前評估手術風險的一些主要方法，使外科醫生對手術的選擇更加謹慎，術后更早識別與正常病程的偏差，避免肝衰竭的發生。

1 PHLF的定義

根據文獻記錄，PHLF的發生率在1%～34%，發生率高低主要取決于研究者對肝衰竭的定義、肝切除的程度以及研究人群的特征[1]。其中，國際肝臟外科學研究組（ISGLS）的定義為：術后肝臟維持其合成、排泄和解毒功能的能力下降，在排除膽道梗阻的前提下，術后第5天或之后國際標準化比值（INR）升高并伴有高膽紅素血癥[2]。該定義現今使用最廣泛，不同于其余定義僅依賴于實驗室值而不考慮臨床參數的定義方式，此定義由實驗室值和臨床參數共同確定。

2 PHLF的預測因素

2.1 FLR? PHLF的發生與殘肝的體積和功能密切相關，未來肝臟殘留量（future liver temnant，FLR）較小的患者發生PHLF的風險較高[3]。CT可通過肝臟的數字輪廓來評估肝實質的切除體積[4]。目前有兩種表示FLR的方法：①實際FLR（aFLR）：未來殘余肝臟體積（RLV）與總功能性肝臟體積（TFLV）的比率，其中TFLV=總肝臟體積（TLV）-腫瘤體積（TV）。考慮到體重的影響，在某些患者中，足夠比例的肝臟殘留體積并不能滿足代謝需求，故而研究者提出了標準化FLR（sFLR）來替代aFLR。②sFLR：RLV與標準化肝臟體積（SLV）的比率。FLR的標準化通常根據體重（BW）或體表面積（BSA）進行[5]。

使用標準化的肝臟容量測定法，目前已經建立了用于進行安全肝切除所需的最小sFLR的指南[6]。一般來說，sFLR≥20%被認為是肝功能正常的患者的最小安全量，而接受肝毒性化療的患者該值應≥30%，肝硬化的患者該值應≥40%。廣泛的術前化療可以誘發肝臟萎縮，術前化療期間經歷的肝萎縮程度與PHLF和死亡率獨立相關[7]，超過6個周期的術前化療較差的肝切除后結果相關，例如奧沙利鉑的使用與竇性損傷有關，伊立替康的使用與術后脂肪性肝炎有關，因此避免長時間的術前全身化療是很有必要的。

根據結直腸癌肝轉移切除術共識指南（2006），sFLR已被證實為正常肝臟中TLV的>20%，在脂肪變性存在時>30%，在肝硬化存在時>40%。

盡管大多數學者認同在保留最小的FLR情況下存在安全切除，但也有學者提出質疑，許多因素會影響CT測量術前肝臟容量的準確性，比如對比劑給藥階段、橫截面切片厚度、不同的硬件設備和圖像處理軟件、以及非實質結構（例如肝內膽管或腫瘤）被錯誤的計算在肝臟功能性體積內。

Martel G等[8]對 116例結直腸癌肝轉移切除術患者進行回顧性分析，發現在幾乎1/3的患者中，測量和估計的FLR產生≥5%的差異，可能影響臨床決策。在高估FLR比率的情況下，外科醫生可能認為患者具有足夠的FLR可以進行主要肝臟切除，潛在的造成患者肝功能不全風險升高。而如果低估FLR比率，可能更傾向于誘導肝臟進一步肥大，采取不必要的術前門靜脈栓塞（PVE），造成相關并發癥和延遲手術的風險。因此，應謹慎評估FLR。

2.2肥大程度及動態生長速率? 對于不符合最低FLR閾值的患者，PVE可用于刺激肝臟肥大，而肝臟對PVE的反應也對術后肝功能具有重要影響[9]。PVE前后sFLR之差用肥大程度（DH）來表示，DH<5%的患者PHLF風險和術后死亡率更高。此外，動態生長速率（KGR，以DH除以PVE后的周數來衡量）是肝切除術后結果的最強預測因子之一，KGR<2%與高PHLF率顯著相關。

研究報道，超過80%的患者在4～6周內出現30%～40%的FLR肥大，因此適合在手術后6周行肝切除。PVE導致門靜脈血流停滯，栓塞段的動脈血流增加（肝動脈緩沖反應），可能反過來引起腫瘤增大。故而，可以在PVE術前行經肝動脈化療栓塞（TACE）使腫瘤壞死從而預防腫瘤增大。

對于接受兩期肝切除術的患者，在第一階段手術時，可采用門靜脈結扎術（PVL）代替PVE，但PVL術誘導肝臟肥大程度可能不如PVE[10]。聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（ALPPS）通過同時阻斷腫瘤入肝的全部血流和兩個肝之間可能的側支循環，刺激RLV快速肥大，顯著縮短兩期手術的間隔周期，為高侵襲性腫瘤的治療贏得時間[11]，但術后膽漏與膿毒癥的高發生率限制了該類型手術的應用[12]。

2.3吲哚菁綠清除率和15 min滯留率? 由于肝硬化患者的肝功能受損，單獨使用容量法無法準確確定與肝切除術相關的風險。ICG試驗是目前評估肝功能儲備最常見的術前試驗，一般認為，15 min滯留率（ICG R15）低于10%，膽紅素正常且無腹水的患者可以安全地接受大范圍肝切除術[13]。Thomas MN等[14]提出術中實時測量吲哚菁綠清除率（PDR）和ICG R15能更好預測術后肝功能，分別在四個時間點測量：①麻醉誘導完成后;②擬切除節段的動靜脈流入的試驗鉗夾（TC）下;③切除完成后;④關腹前，每次測量前靜脈注射0.25 mg/kg體重的ICG水溶液，通過非侵入式脈沖分光光度法進行實時測定。該研究發現，TC下的肝功能與切除后肝功能非常相似，避免了CT對容量評估的誤差和較大腫瘤對血流動力學的影響，可以更加準確的預測術后結果。如果TC下肝功能已不能滿足需求，可以選擇中止手術或采用保留實質的非解剖切除術，轉換為兩階段手術或使用原位分割技術。

有數據提示，ICG R15的陰性預測值>80%，而陽性預測值約為30%，因此，ICG試驗有助于識別PHLF低風險患者[15]。此外，新輔助化療可誘發肝竇阻塞綜合征以及脂肪性肝炎從而影響ICG清除率，全身化療預處理的患者PDR顯著降低，但ICG的測定仍有預測價值，PDR≤18%/min的患者術后住院時間延長，術后并發癥發生率增加4倍[16]。

有學者認為，ICG清除率測試在肝硬化和/或HCC患者中價值較高，而在非肝硬化患者中不能很好的預測PHLF。對于患有慢性活動性肝炎、晚期脂肪肝的非肝硬化患者，接受長期術前化療的患者，以及在肝切除術前接受單次或多次TACE或TARE治療的患者，可以考慮行ICG清除率測試，如果已滿足常規選擇標準，則不再需要進行ICG清除測試。

2.4 ICG R15和sFLR結合預測? Kim HJ等學者[17]將ICG R15和sFLR結合起來，提出了一套簡單的安全性肝切除標準（CNUH標準）：①在沒有肝硬化的患者中，如果sFLR>25%，則可以安全地進行肝切除術;②在肝硬化的患者中，如果sFLR>25%且sFLR∶ICG R15>1.9，可以安全地進行肝切除術。由于PHLF的發生率非常低，難以確認sFLR體積>25%和sFLR與ICG R15比率，其實際應用有待更多的前瞻性研究來驗證。

2.5黃疸? 肝門部膽管癌或肝內膽管結石患者常發生節段性膽管炎（SC）。Watanab K等[18]在對大鼠的研究中發現SC可導致肝再生率和血清HGF水平均降低，損害殘余肝臟的再生能力。Yokoyam Y等[19]認為術前存在膽管炎是術后PHLF的獨立危險因素之一。其潛在的機制可能與膽汁淤積引起的缺血/再灌注損傷有關，同時抗氧化劑水平降低導致炎癥增加。提示膽管炎可能會損害肝臟的再生能力，并可能導致術后感染并發癥，通常建議采用術前膽道引流術[20]，包括內鏡下放置鼻膽管或膽道支架、經皮經肝穿刺膽道引流（PTCD）等方式，有助于逆轉黃疸，防止未來殘余肝進一步萎縮。

但是術前減黃（PBD）存在風險，如膽汁大量丟失引起的電解質紊亂，影響腸肝循環，引起腸道菌群紊亂，增加腫瘤腹腔擴散的幾率等，因此應嚴格把握減黃指征。國外研究認為，當術前Tbil>250 μmol/L，FLR<30%時，PBD能有效降低術后死亡率。國內也有研究證實，PBD在切除肝臟面積大的患者中獲益較多，可降低PHLF風險[21]。

2.6肝硬度的測量? 瞬時彈性成像（TE）進行肝臟硬度測量（LSM）是一種無創、快速、簡單的方法。Cescon M等[22]首次對接受肝切除術的原發性肝癌患者進行LSM，發現肝臟硬度值（LS）≥15.7 kPa的患者發生PHLF的風險較高，此值在之后Chong CC等[23]的研究中為11.25 kPa，Wu D等[24]的研究中為16.2 kPa。因此，盡管用TE測量的LS可能是預測患者發生PHLF的有效方法，但目前還沒有較為準確的公認數值。

Lei JW等[25]學者對患有慢性乙型肝炎的患者進行研究后，發現LS和INR是PHLF的獨立危險因素，進而定義了一個新的指數叫做LSM-INR指數，計算后得出用于預測PHLF的LSM和LSM-INR指數的最佳截斷值分別為14 kPa和-1.92。這個指數有助于對乙型肝炎相關肝細胞癌患者進行肝切除術前決策。

2.7 Child-Pugh分級? 研究指出，ICG試驗可能在預測術后臨床結果上比傳統肝功能評估更敏感，因為在Child評分的五個指標中，神經系統狀態可能受到外部因素的影響，例如麻醉和鎮靜藥物的使用;腹水可能與肝切除程度和或淋巴結清掃程度有關;血清白蛋白是一種半衰期長的蛋白，也可能受非特異性因素（如術前營養狀況，術后腹水和血液稀釋）的影響。而傳統實驗室標志物，如丙氨酸氨基轉移酶、γ-谷氨酰轉移酶和堿性磷酸酶，受到殘余肝臟的手術損傷和或再生的影響[26]。凝血酶原時間延長和總膽紅素水平在肝切除前后穩定，可能作為術后早期識別PHLF的有效參數[27]。

2.8肝切除術后PLT水平? 研究顯示，在肝再生早期階段，PLT可能通過控制肝細胞生長因子（HGF），誘導肝再生。越來越多的證據表明血小板在肝臟穩態和病理生物學中起著重要作用[28]。動物研究表明，術后高PLT水平小鼠肝功能再生能力上升，其機制可能為血小板在肝損傷部位聚集，釋放活性因子激活細胞外調節蛋白激酶信號通路、信號轉導及轉錄活化因子（sTAT）信號通路等，使得肝細胞提早進入G1期、S期等，促使肝細胞再生[29]。PLT生成素誘導的血小板增多實驗已證明，在PLT增多的狀況下，通常致死的部分肝切除術模型中（90%肝切除術）小鼠的存活率提高[30]。研究發現，PLT衍生的血清素參與肝再生的開始[31]。通過門靜脈注入PLT生成素或PLT可以刺激大鼠肝切除術后肝再生[32]。

血小板介導肝再生的效果取決于其結合肝竇內皮、與庫普弗細胞相互作用、并穿過Disse腔與肝細胞相互作用的能力，簡單概括為以下三種[33]：①庫普弗細胞：結合在血小板上，被激活并產生TNF-α和IL-6，這是肝臟再生至關重要的細胞因子;②肝細胞：血小板通過HGF，胰島素樣生長因子-1（IGF-I）和血管內皮生長因子（VEGF）直接刺激肝細胞生長和增殖;③肝竇內皮細胞：活化的血小板產生1-磷酸鞘氨醇，其通過Akt和細胞外信號調節激酶1/2（ERK1/2）的磷酸化促進肝再生。

臨床研究中發現，肝功能切除術后PLT<100×109/L患者肝功能恢復時間延長，肝切除術后需要進行額外的圍手術期護理[34，35]。一項回顧性研究顯示，血小板輸注可能與活體肝移植后的肝再生有關[36]。

2.9抗凝血酶Ⅲ? 據報道抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）是評價接受治愈性肝切除術的肝細胞癌（HCC）患者臨床結局的重要標志物[37]，POD1上ATⅢ活性低于61.5%有助于識別具有PHLF和不良臨床結局的患者。

ATⅢ是絲氨酸蛋白酶抑制物家族成員，主要由肝細胞合成，是凝血活性蛋白酶的主要抑制劑。值得注意的是，凝血級聯中涉及的其他因素的系統水平在很大程度上受到全身治療、術后替代的影響，應用抗凝劑（如達比加群、利伐沙班等）、攝入維生素K拮抗劑（如華法林）、維生素K缺乏癥、多發性硬化、狼瘡性抗凝物質等都會導致PT延長。FVⅡ因子缺乏也常見，例如在腫瘤、感染、創傷、腎病綜合征、左心衰竭、青霉素攝入的患者中都存在。但是ATⅢ受到的影響相對較小，主要可能通過突變、消耗或肝細胞功能障礙而改變。

有學者通過前瞻性驗證隊列證實了ATⅢ活性和臨界值的預測潛力，發現肝切除后術后ATⅢ活性水平降低與切除范圍相關，接受大部分肝切除的患者在POD1的ATⅢ活性比小部分肝切除的患者下降更明顯。并且后者能在術后5 d內部分恢復ATⅢ活性水平，而前者則進一步下降。

早前在動物研究中，已顯示ATⅢ通過增強小鼠中IGF-I的產生來預防再灌注誘導的肝細胞凋亡。目前已知IGF-I集中參與肝再生，ATⅢ可能是肝再生的潛在誘導物。

3 總結

通過對手術可切除肝臟范圍的計算、術前刺激肝臟肥大、術前減黃、肝臟硬度測量、ICG滯留率測定、Child分級等方式，可以對患者手術風險進行較全面的評估，謹慎選擇是否手術，術后通過生化指標如PLT、ATⅢ等來早期識別患者的臨床風險。精準的評估和術后對并發癥的早期識別和干預有助于改善患者臨床結局。在傳統評估基礎上，尚需研究、發現更多的預測方式，來幫助臨床醫生選擇最佳的手術方式，或者及時終止手術。

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