D-最優混料試驗設計優化金黃納米凝膠貼膏基質處方

章燁雯 臧青民 盧成淑 韋敏 蔣桂香 盧海嘯

摘要：目的 ?采用D-最優混料試驗設計優化金黃納米凝膠貼膏的基質配方。方法 ?通過探子初黏力試驗、膠強度試驗和180°剝離強度試驗測定凝膠貼膏的初黏力、內聚力和黏接力，以聚丙烯酸鈉（NP700）、甘羥鋁、酒石酸、甘油、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K90的用量為考察因素，采用D-最優混料試驗設計確定凝膠貼膏的基質處方。結果 ?金黃納米凝膠貼膏的最優基質處方為：NP700∶甘羥鋁∶酒石酸∶甘油∶PVP K90∶蒸餾水=6∶0.4∶0.4∶30∶3∶60.2。結論 ?最優基質處方下制備的金黃納米凝膠貼膏具有良好的黏性和成型性，D-最優混料設計用于凝膠貼膏處方優化效果較佳。

關鍵詞：D-最優混料設計;黏性指標;納米凝膠貼膏

中圖分類號：R283.5 ???文獻標識碼：A??? 文章編號：1005-5304（2019）02-0093-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.02.020

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Abstract： Objective To optimize the matrix formulation of Jinhuang Nano Cataplasma by using D-optimal mixture design. Methods Considering the ratio of NP700， aluminum glycinate， tartaric acid， glycerinum and PVP K90 as investigation factors， initial adhesion， cohesion and adhesion of the cataplasma were determined by probe initial adhesion test， glue strength test and 180° peel strength test. The optimal matrix formulation was defined through D-optimal mixture design. Results The optimized matrix formulation of Jinhuang Nano Cataplasma was： NP700， aluminum glycinate， tartaric acid， glycerinum， PVP K90 and distilled water with the ratio of 6：0.4：0.4：30：3：60.2. Conclusion Jinhuang Nano Cataplasma prepared under the most optimal formulation is of good adhesion and formability. D-optimal mixture design is suitable for formulation optimization of cataplasma.

Keywords： D-optimal mixture design; viscosity indexes; nano cataplasma

金黃方為玉林市骨科醫院臨床經驗方，由大黃、白芷、姜黃、黃柏等組成，用于治療跌打損傷療效顯著^[1]。該方原劑型為軟膏劑，易殘留于衣物和皮膚，使用不便。凝膠貼膏是一種新型經皮給藥制劑，具有載藥量大，攜帶、使用方便，刺激性、過敏性小等特點^[2]。將金黃方開發成凝膠貼膏具有良好的應用前景。

凝膠貼膏的基質通常由骨架材料、交聯劑、交聯調節劑、保濕劑、增黏劑等輔料組成^[3]，優選合理的處方為制劑工藝的關鍵。混料試驗是通過實物試驗考察產品的某種特性或綜合性能與產品中各種混料成分之間的關系，從而得到較優的配方，優化產品的性能^[4]。D-最優混料試驗設計是將D-最優設計應用于混料試驗中，具有試驗次數少、多目標同步優化、預測參數精密度高等特點^[5-6]。因此，本研究采用D-最優混料試驗設計，以初黏力、內聚力和黏接力^[7-8]為指標，優化金黃納米凝膠貼膏的基質配比^[9]。

1? 儀器與試藥

BSA 246S電子天平（賽多利斯科學儀器北京有限公司），JY201002電子天平（上海舜宇恒平科學儀器有限公司），FGP-0.5推拉力計、FGS-50VB-H（日本Shimpo公司）。

聚丙烯酸鈉（NP700），上海投資有限公司，批號201406;聚乙烯吡咯烷酮K90（PVP K90），上海投資有限公司，批號201604;甘羥鋁，國藥集團化學試劑有限公司，批號20171215;L（+）-酒石酸，西隴科學股份有限公司，批號170928;甘油，廣東光華科技股份有限公司，批號20170524。

2? 方法與結果

2.1? 金黃納米粒的制備

通過多功能提取罐提取，旋轉蒸發，獲得金黃方的有效成分。量取適量無水乙醇與二次蒸餾水混合均勻，加入濃氨水，緩慢攪拌30 min;稱取鹽酸多巴胺，用二次蒸餾水完全溶解，加入上述溶液中，攪拌30 h;用二次蒸餾水離心3次，分散在水中，獲得多巴胺微球溶液。將合成的多巴胺微球溶液與二次蒸餾水攪拌10 min，再加入1 mg/mL有效成分提取液，攪拌20 min，離心分散，收集沉淀，低溫烘干，即得棕黑色納米粒。每克金黃納米粒相當于原藥材15 g。

2.2? 凝膠貼膏的制備

將處方量的骨架材料NP700、交聯劑甘羥鋁分散于適量的保濕劑甘油中，均勻攪拌，作為甘油相;將處方量的交聯調節劑酒石酸、增黏劑PVP K90溶解于蒸餾水中，作為水相;將水相和一定量的金黃納米粒同時加入甘油相中，快速攪拌，涂布后放置成型，切割成4 cm×6 cm規格，即得。

2.3? 凝膠貼膏評價指標

2.3.1? 初黏力

初黏力指凝膠貼膏膏面與被粘物之間發生短暫接觸時，膏體對被粘物的黏附作用^[8]。采用初黏力測定法中的探子初黏力試驗^[10]，將凝膠貼膏背襯層固定于酚醛樹脂板上，測力儀探頭以300 mm/min速度下降，當與凝膠貼膏表面接觸后離開，記錄探頭離開時測力儀示數。

2.3.2? 內聚力

內聚力是指凝膠貼膏基質本身的強度^[7]。參考文獻[11]測試方法，采用膠強度試驗量化凝膠貼膏的內聚力，將凝膠貼膏基質裝于具蓋塑料盒中，待交聯完成后置于測力儀正下方，測力儀探頭以300 mm/min速度下降，并深入膠體15 mm，記錄測力儀示數。

2.3.3? 黏接力

黏接力指用適當的壓力將凝膠貼膏粘貼后，膏面和被粘表面之間所表現出來的抵抗分離的能力。根據醫用膠帶剝離強度的測定標準（《醫用膠帶通用要求》YY/T 0148-2006），通過180°剝離強度試驗量化凝膠貼膏的黏接力^[7]，將凝膠貼膏貼于酚醛樹脂板上，用2 kg壓輥壓置10 min后，測力儀拉鉤以300 mm/min速度將其從不銹鋼板上拉離并做180°折返，記錄測力儀示數。

2.3.4? 綜合感官評分

感官指標共5項，每項滿分10分。①外觀性狀：膏體無顆粒，氣泡少，顏色均勻。②涂展性^[12]：易于涂展，涂布時膏體不斷條。③滲布程度^[12]：凝膠貼膏成型后，肉眼觀察不滲布。④皮膚追隨性^[12]：將膏體貼于手腕上，用力甩10次不脫落。⑤膜殘留^[13]：揭開壓花膜，無膏體殘留。

2.4? 單因素試驗

應用D-最優混料試驗設計時，處方中各輔料用量需要有一個優化范圍，因此，本研究采用單因素試驗，以綜合感官評分為指標，優選每種輔料的用量范圍。另外，當加入的金黃納米粒超過2 g時，膏體出現嚴重的滲布現象，故確定金黃納米粒用量為2 g，相當于原藥材30 g。單因素試驗設計及評分結果見表1。

2.5? 凝膠貼膏處方優化

2.5.1? D-最優混料試驗設計

通過單因素試驗確定金黃納米粒的用量為2 g，各輔料用量范圍分別為：NP700 6.0～7.0 g，甘羥鋁0.4～0.5 g，酒石酸0.4～0.6 g，甘油25.0 g～30.0 g，PVP K90 2.0～3.0 g，蒸餾水58.9～66.2 g。在此基礎上，以物料NP700（A）、甘羥鋁（B）、酒石酸（C）、甘油（D）、PVP K90（E）、蒸餾水（F）用量為考察對象，以凝膠貼膏的初黏力（Y₁）、內聚力（Y₂）和黏接力（Y₃）為評價指標，采用Design Expert 8.0.6軟件進行D-最優混料試驗設計，結果見表2。

2.5.2? 數據分析與模型擬合

采用Design Expert 8.0.6軟件建立指標與輔料用量之間的數學模型。結果各指標方程P值均小于0.01，復相關系數（R²）、調整R²、預測R²均接近1，表明模型具有較好的擬合度。失擬項P值均大于0.1，表明模型的預測值與實際值間不擬合的概率低。見表3。

Y₁=-3.124 4A-561.916 3B-80.120 7C+0.103 1D+5.934 5E-0.002 3F+5.828 0AB+0.890 7AC+0.030 2AD-0.017 9AE+0.035 1AF+6.048 7BC+5.680 3BD+5.709 0BE+5.646 1BF+0.803 9CD+0.796 0CE+0.806 5CF-0.069 0DE-0.001 9DF-0.062 4EF;

Y₂=13.912 5A+3 817.571 7B-231.143 8C-0.713 8D-9.543 8E-0.014 4F-38.234 9AB +1.555 5AC-0.124 4AD-0.171 8AE-0.149 6AF-30.646 2BC-38.440 2BD-38.423 5BE-38.555 5BF+2.390 7CD+2.064 1CE+2.369 0CF+0.102 5DE+0.0130 9DF+0.115 6EF;

Y₃=5.645 2A+470.133 7B+208.660 9C+0.005 8D+0.964 3E+0.044 3F-5.068 2AB-2.063 6AC-0.065 7AD-0.088 4AE-0.064 1AF-9.625 6BC-4.662 2BD-4.667 6BE-4.745 9BF-2.107 3CD-2.150 4CE-2.101 3CF-0.003 7DE+0.000 6DF-0.008 7EF。

2.5.3? 最優處方及驗證試驗

采用Design Expert 8.0.6軟件的優化功能，以最大初黏力、黏接力及最小內聚力為目標^[13]進行處方優選，結果見表4。選擇期望值最大的第1組進行驗證試驗，結果見表5。

最優處方制得的金黃納米凝膠貼膏平均初黏力為0.189 N，內聚力為0.973 N，黏接力為0.673 N，表明其既有較好的黏性，也有一定的成型性。試驗值與預測值接近，采用D-最優混料試驗設計優化金黃納米凝膠貼膏處方準確、可靠。金黃納米凝膠貼膏原藥材與輔料配比為30∶100，實現了較大載藥量。因此，確定基質處方為：NP700∶甘羥鋁∶酒石酸∶甘油∶PVP K90∶蒸餾水=6∶0.4∶0.4∶30∶3∶60.2。

3? 討論

確定輔料在基質中配比，使某項或多項特性指標達到最優，是凝膠貼膏研究中的重要問題。目前大多數研究采用均勻設計^[14]或正交設計^[15]進行試驗，存在試驗次數多、預測性差、精密度不夠等缺點^[16]。D-最優混料設計是解決指標與成分比例之間關系的試驗方法，通過合理選擇少量試驗點以獲得盡可能全面的處方配比，能避免多因素相互交叉和干擾，適用于多因素多水平試驗。由于凝膠貼膏的黏性與輔料間的配比密切相關，因此，本研究以組成凝膠貼膏的6種輔料為考察因素，以膏體的初黏力、內聚力和黏接力為指標，將D-最優混料設計法應用于基質配比研究，通過次數較少的試驗實現多項黏性指標同步優化，可為凝膠貼膏輔料配比研究提供思路。

黏性和成型性是凝膠貼膏的重要屬性，依據目前國內普遍認識其由初黏力、黏接力和內聚力組成^[7-8]，指標的量化對于性能的客觀評價具有重要意義。而2015年版《中華人民共和國藥典》規定凝膠貼膏參照第一法初黏力測定法即斜坡滾球法進行黏性的評價^[17]，由于初黏力僅反映膏面與被粘物短暫接觸時的情況，并不能體現實際應用情況，尤其無法判斷凝膠貼膏脫膏、跑膏現象的發生。因此，本研究通過探子初黏力試驗、膠強度試驗和180°剝離強度試驗測定凝膠貼膏的初黏力、內聚力和黏接力，利用數顯測力儀實現對其綜合性能的量化評價^[18]，以期為凝膠貼膏的黏性和成型性評價提供研究方法。

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