急性冠脈綜合征合并慢性腎功能不全的感染性心內膜炎患者圍術期藥學監護與血栓平衡管理

陳安妮，范成龍，范國榮，李琴

(1.上海交通大學附屬第一人民醫院臨床藥學科，上海 200080； 2.上海市東方肝膽外科醫院藥材科，上海 200438； 3.宿遷市第一人民醫院藥劑科，江蘇 宿遷 223800)

感染性心內膜炎(infective endocarditis，IE)是由細菌、真菌或其他微生物直接感染心內膜、心瓣膜或臨近大動脈內膜并伴有贅生物形成的炎癥性疾病。臨床表現主要是發熱、全身性栓塞等，80%的患者可聞及心臟雜音。IE治療最重要的是抗感染治療，抗菌藥物的早期應用、足劑量、長療程和聯合用藥尤為重要。臨床藥師通過參與1例合并急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)及慢性腎功能不全(chronic renal failure，CRF)的IE患者治療方案的制定及藥學監護，探討如何平衡該類患者血栓風險和出血風險，對其進行抗栓、抗感染治療及藥學監護，以提高藥物治療的安全性、有效性。

1 病史資料

1.1 現病史及查體

患者，女，57歲，身高169 cm，體重70 kg。因“維持血透3年余，反復發熱1周”于2017年8月8日入院。患者既往有糖尿病史15年余，予以重組人胰島素注射液早餐前16 U、午餐前12 U、晚餐前16 U，睡前甘精胰島素注射液16 U控制血糖，血糖控制尚可。既往有高血壓病史4年余，血壓控制不佳，最高血壓220/105 mmHg，現服用苯磺酸氨氯地平5 mg，每日2次，目前血壓控制可。近3年患者反復出現胸悶、氣促、下肢水腫，多次至心內科就診，診斷為“高血壓，心臟病，全心衰，心功能Ⅲ級”。2011年8月曾患面神經炎，遺留面部癱瘓，嘴角歪向右側；2011年10月行青光眼、左眼白內障手術；2015年3月左足第3趾截趾。患者主訴1周前吹空調后出現發熱，伴寒戰、惡心嘔吐，無咳嗽咳痰，無頭暈頭痛，自服對乙酰氨基酚緩釋片及頭孢拉定對癥治療后體溫恢復正常，1月來上述癥狀反復發作，體溫最高達40.1 ℃，為進一步治療門診以“發熱原因待查、慢性腎臟病(CKD5期)、血液透析、2型糖尿病、糖尿病足、高血壓”收治入院。

入院查體：體溫 36.8 ℃，脈搏 68次/min，呼吸 19次/min，血壓 130/80 mmHg。心前區無隆起，心尖搏動位置正常、強度與范圍正常。心尖位于左側鎖骨中線第五肋間，未及心前區震顫，未及心包摩擦感。心界不大。心律齊，各瓣膜區未聞及明顯病理性雜音。左前臂動靜脈瘺可及明顯雜音及震顫，四肢肌力、肌張力對稱，雙足畸形，活動度可，雙下肢水腫。左足第3趾缺如，雙足底可見多處創面。

1.2 實驗室檢查

血常規：白細胞計數11.41×109/L，紅細胞計數2.48×1012/L，紅細胞壓積22.2%，中性粒細胞比率90.00%，血紅蛋白71.00 g/L，C-反應蛋白275.1 mg/L；生化常規：鉀4.60 mmol/L，鈉130.00 mmol/L，血糖14.60 mmol/L，白蛋白35.1 g/L，總膽紅素6.1 μmol/L，肌酐936 μmol/L，尿酸466 μmol/L，尿素氮30.8 mmol/L，總膽固醇4.61 mmol/L，三酰甘油3.50 mmol/L，高密度脂蛋白0.84 mmol/L，磷酸激酶18.0 U/L，估算腎小球濾過率4 mL·min-1·1.73 m-2；凝血常規：凝血酶原時間12.70 s，纖維蛋白原5.290 g/L，國際標準化比值(INR) 1.06；心肌損傷標志物：肌鈣蛋白Ⅰ0.44 μg/L，肌紅蛋白88.2 μg/L。冠脈CTA檢查：左前降支中、遠段、左旋支近段及右冠中、遠段管壁毛糙，見多發軟組織密度斑塊影及鈣化影，相應管腔狹窄約50%～80%。

1.3 治療過程

患者入院后予以重組人胰島素注射液(優泌林)結合甘精胰島素注射液(來得時)控制血糖，苯磺酸氨氯地平片控制血壓，阿托伐他汀鈣片調節血脂，氯吡格雷抗血小板，那屈肝素鈣抗凝等對癥治療，每周血液透析3次，及時采集靜脈血進行病原菌培養，在病原菌不明確情況下，經驗予以美羅培南500 mg，靜滴，每日2次抗感染治療。入院第2天，急診血培養回報耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，繼續觀察美羅培南抗感染有效性，并再次行血培養。入院第6天，患者癥狀無明顯緩解，仍有發熱，臨床藥師建議調整抗菌藥物方案為美羅培南500 mg，靜滴，每日2次,聯合萬古霉素500 mg，靜滴，隔日1次，于血液透析結束后給藥。入院第10天心臟彩超結果提示：左房增大左室壁增厚，二尖瓣后葉贅生物形成，極少量心包積液,確診為IE。入院第15天冠脈造影示左主干未見狹窄，前降支近段鈣化50%狹窄，回旋支硬化30%狹窄，右冠狀動脈主干鈣化嚴重，80%狹窄，近段未見明顯狹窄；測萬古霉素谷濃度18.41 mg/L，停用氯吡格雷。入院第21天在全麻下行冠狀動脈搭橋術(CABG)+二尖瓣生物瓣膜置換術。入院第22天(術后第1天)予以阿司匹林100 mg抗血小板聚集。入院第23天(術后第2天)開始那屈肝素鈣0.4 mL，皮下注射，每日1次和華法林1.25 mg，口服，每日1次抗凝。入院第37天，轉入腎內科行規律透析治療。入院第42天，真菌D-葡聚糖 642.1 pg/mL，考慮患者長期使用抗菌藥物，存在真菌感染風險，加用氟康唑膠囊0.2 g，口服，每日1次預防真菌感染風險。入院第49天，患者抗感染6周，停用萬古霉素、美羅培南、氟康唑膠囊，予以出院。

2 治療方案分析及藥學監護

2.1 抗拴治療方案制定及藥學監護

2015年歐洲心臟病學會(ESC)《非ST段抬高型急性冠脈綜合征的管理》[1]推薦診斷為非ST段抬高型急性冠脈綜合征期間，考慮到缺血或出血風險，建議使用腸道外抗凝藥物，建議靜脈推注普通肝素(UFH)70～100 U/kg，維持活化凝血時間 250～300 s；或每日皮下注射低分子肝素(LMWH) 2次。該患者CRUSADE出血風險評分為76分(紅細胞壓積22.2%：9分；肌酐清除率6.48 mL/min：39分；女性：8分；充血性心力衰竭：7分；既往血管系統疾病：6分；糖尿病：6分；收縮壓130 mmHg：1分)，屬于出血極高危人群，建議LMWH抗凝治療。根據《冠狀動脈旁路移植術圍術期抗血小板治療專家共識》[2]推薦，對于擬行CABG的患者應在術前每日口服阿司匹林100 mg，原則術前不必停用阿司匹林，特別是對于病情不穩定的患者不應停用；氯吡格雷在術前至少停服5 d以上，以減少出血風險，停藥期間可配合使用LMWH。該患者為女性、慢性腎臟病(CKD5期)、糖尿病、急性冠脈綜合征，是阿司匹林抵抗的危險因素，考慮阿司匹林抵抗對于終末期糖尿病腎病患者影響較大，因此入院后予以氯吡格雷75 mg/d抗血小板聚集，術前第5天停用，停藥期間予以那屈肝素鈣抗凝治療。LMWH主要經腎小球濾過，腎功能不全會使其代謝延遲，導致出血風險增加，根據患者體重、腎功能情況，建議減少給藥頻次，每天給藥1次。患者同時為CKD5期，每周需定期3次連續腎臟替代治療(CRRT)，CRRT的實施絕大部分需要應用抗凝劑充分抗凝，避免體外循環血液凝固和凝血激活的炎癥反應；同時亦可避免過度抗凝誘發或加重出血事件的發生[3]。UFH是目前臨床上血液透析中最常用的抗凝劑，其抗凝作用會增加出血的風險。多項臨床研究[4]提示LMWH生物利用度高，與抗凝血酶Ⅲ親和力強，減弱對凝血酶Ⅸ、Ⅺ抑制作用，從而降低出血風險，且發生肝素誘導的血小板減少癥的風險較肝素低。盡管急性感染性心內膜炎是LMWH的禁忌證，但2015年ECS《感染性心內膜炎管理指南》[5]推薦對于非卒中的金黃色葡萄球菌IE病例，在嚴密監測下，可考慮普通肝素或LMWH抗凝治療1～2周。該患者根據CRUSADE評分為出血極高危人群，建議透析治療時選擇LMWH抗凝更為安全。綜合患者情況，術前予以氯吡格雷聯合那屈肝素鈣抗栓治療是合理的。應用LMWH期間應警惕肝素誘導的血小板減少癥的發生，用藥前及開始治療后第5、7、9天應監測血小板計數，如果血小板數量明顯下降，應立即核實血小板計數；若確定血小板數量已下降或在對照檢查中進一步下降，應立即停止肝素治療[6]。根據《2013年華法林臨床應用中國專家共識》[7]推薦術前至少24 h停用低分子肝素，可以通過測定LMWH特異性抗Xa因子來了解殘余抗凝效應，抗Xa活性最佳抗凝值為0.5～1.0 IU/mL。該患者術前1天停用那屈肝素鈣是合理的。

根據美國心臟病學會發布臨床決策共識，在大多數情況下，患者可以在瓣膜置換術后24 h內重啟維生素K拮抗劑(VKA)，采用常用治療劑量。對中危或高危卒中或血栓栓塞風險患者，可以考慮術后胃腸外橋接抗凝。當重啟VKA治療時，要求在橋接期間仔細監測INR，以降低出血風險。《2015年不列顛哥倫比亞省臨床實踐指南中心指南：華法林治療的患者接受侵入性檢查和手術期間的管理》[8]指出在保證止血的前提下開始華法林治療。《冠狀動脈旁路移植術圍術期抗血小板治療專家共識》[2]推薦合并瓣膜置換或房顫的CABG患者，生物瓣及瓣膜成形環置入術后前3個月應予以華法林抗凝，同時聯用阿司匹林，必要時可考慮雙聯抗血小板治療，但三聯治療時間不應超過3個月。對于高出血風險的患者不推薦使用三聯治療。美國心臟聯合會《冠狀旁路移植術后二級預防科學聲明》[9]推薦CABG術后6 h內應服用阿司匹林 81～325 mg/d；其后應繼續服用阿司匹林，以減少移植物堵塞和不良心臟事件。非體外循環CABG術后，雙聯抗血小板治療1年，阿司匹林81～162 mg/d聯合氯吡格雷75 mg/d。文獻[10]報道對于合并CRF的ACS患者服用阿司匹林可減少心肌梗死的發生率，且對出血并發癥與疾病進展無影響；而服用氯吡格雷對心血管系統事件未見明顯降低，但出血不良反應有所增加。該患者合并CKD5期，且該患者CRUSADE出血風險評分為76分，屬于出血極高危及血栓高危人群，建議術后華法林聯合阿司匹林100 mg抗血小板治療，不僅能降低血液透析患者血管通路血栓形成的風險，同時不會增加透析患者的出血風險。術后第2天開始那屈肝素鈣與華法林疊加治療。那屈肝素鈣與華法林應聯合治療至INR達標后，停用那屈肝素鈣。文獻[11]報道華法林控制INR在1.5～2.5之間能更好地維持血液透析長期導管通暢，考慮患者腎功能不全會導致華法林在肝臟的代謝延遲，需要密切監測INR，酌情調整劑量。

患者術后阿司匹林聯合華法林抗栓治療，阿司匹林用藥3個月后停藥，單用華法林抗栓治療。阿司匹林聯合華法林用藥期間可能出現消化道出血的不良反應，建議選用與CYP450酶結合力較弱的泮托拉唑或主要經非酶途徑代謝的雷貝拉唑預防消化道出血。華法林治療窗較窄且個體差異大，需要長期監測INR值，以保證華法林抗凝治療的安全性與有效性。其中影響華法林抗凝作用的因素包括藥物、食物、基因多態性等，因此囑咐患者不可擅自停藥或增減劑量，不可自行服用成分不明的保健類藥物；保持均衡飲食，不可暴飲暴食；密切監測INR值，建議每4周監測1次，INR應該維持在1.5～2.5之間。若有不適需要服用其他藥物，請詢問醫師或藥師。阿司匹林能抑制血小板聚集，抗血栓形成，服用阿司匹林期間應注意是否有牙齦出血，小便顏色變深，解黑色糞便等情況，手術前應告知醫師正在服用該藥。患者同時合并高血壓、糖尿病，建議患者定期監測血壓、血糖，血壓應控制在130/80 mmHg，糖化血紅蛋白控制在8.0%以下[12]。同時告知患者低脂高蛋白低鹽飲食有助于血糖、血壓控制。

2.2 抗感染治療方案制定及藥學監護

患者反復發熱1月，入院后經驗予以美羅培南抗感染治療6 d，體溫無明顯下降，抗感染效果欠佳。患者合并CKD5期，需要進行血液透析。血液透析可以濾過血液中一定分子大小的物質，透析前后藥物濃度可能會發生變化。美羅培南血漿蛋白結合率為2%，70%經腎臟排泄，半衰期1 h，可以被血液透析清除。對于血液透析者，文獻[13]建議腎功能不全(Ccr<50 mL/min)應延長美羅培南給藥間隔，透析患者應在每次透析后給藥，每日1次，給予0.5 g。該患者應用美羅培南抗菌效果不佳，考慮：①美羅培南抗菌譜未覆蓋到病原菌；②在透析前給藥，導致血藥濃度未達到有效抗菌濃度。急診血培養回報為MRSA。臨床藥師建議調整抗菌藥物方案為美羅培南500 mg，靜滴，每日2次聯合萬古霉素500 mg，靜滴，隔天1次，于血液透析結束后給藥。文獻[13]推薦萬古霉素用于透析患者，應于透析后給藥0.5 g，間隔為48～72 h給藥1次。萬古霉素靜脈給藥后，約80%～90%由腎臟以原型排泄，少量隨膽汁和乳汁排泄；在腎功能正常的成人體內的半衰期(t1/2)約為6 h，嚴重腎功能不全者t1/2明顯延長，可達7.5 d[14]。萬古霉素血藥谷濃度是指導劑量調整最關鍵和最實用的方法，應在第5次給藥前，測定萬古霉素血藥濃度。對于一般成人患者，推薦萬古霉素目標谷濃度維持在10～15 mg/L；對于MRSA引起的復雜及重癥感染(如血流感染、腦膜炎、重癥肺炎及感染性心內膜炎等)，建議將萬古霉素血藥谷濃度維持在15～20 mg/L，萬古霉素谷濃度能夠較好地預測療效和腎毒性的發生[15]。參照《萬古霉素臨床應用中國專家共識》[16]，根據患者透析時間和腎功能情況，萬古霉素的負荷劑量應為1.0 g，48～96 h。考慮到患者的疾病狀態，建議首次給予負荷劑量0.5 g，隨后于透析結束后給予維持劑量 0.5 g，并測定患者體內萬古霉素的血藥濃度，使其維持在10 mg/L以上，推薦療程不少于6周。該患者第5次給藥測得的體內萬古霉素的谷濃度為18.41 mg/L，在有效血藥濃度范圍內，提示萬古霉素給藥劑量和間隔是合理的。

患者入院前長期應用多種抗菌藥物，入院后血培養結果為MRSA，結合影像學檢查結果，最終確診為IE。金黃色葡萄球菌是血液透析患者發生IE最常見的致病菌，因此IE最佳治療藥物是萬古霉素[17]。患者于入院第10天確診為感染性心內膜炎，根據《成人感染性心內膜炎預防、診斷和治療專家共識》[17]推薦在全身感染癥狀較為明顯且沒有腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌屬感染危險因素時，經驗治療可選萬古霉素聯合慶大霉素；當多重耐藥腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌屬感染危險因素時，推薦萬古霉素聯合美羅培南作經驗治療；療程均為4～6周。考慮患者自身情況較差，有多重耐藥菌感染危險，予以萬古霉素聯合美羅培南抗感染治療6周。

真菌D-葡聚糖是真菌進入血液或深部組織后，被吞噬細胞吞噬、消化后釋放出的物質，提示有無真菌侵襲性感染。該患者查真菌D-葡聚糖 642.1 pg/mL偏高，且長期應用萬古霉素聯合美羅培南治療IE，萬古霉素、美羅培南均為高效廣譜抗菌藥物，兩藥長期聯合應用，會導致繼發真菌感染明顯增加，且療程越長，感染率越高；合并糖尿病也會增加真菌感染風險[18]。根據美國西弗吉尼亞大學醫學院深部真菌感染危險因素評估，該患者評分為27分，考慮該患者繼發真菌感染風險高，予以氟康唑膠囊預防真菌感染，可通過檢測真菌D-葡聚糖判斷氟康唑治療的有效性、敏感性。氟康唑約80%以原形從腎臟排出，腎功能不全情況下易發生蓄積，可被CRRT清除大部分，因此建議氟康唑膠囊在CRRT后給藥[19]。同時氟康唑為CYP2C9、CYP3A4的抑制劑，與華法林合用會延長凝血酶原時間，導致出血風險增加，應注意監測INR值，防止出血不良反應的發生。

3 小結

該患者合并高血壓、糖尿病、糖尿病腎病等多種基礎疾病，是出血極高危人群，同時也是血栓風險高危人群，CABG及瓣膜置換術后如何進行有效的抗栓治療，臨床藥師應用藥學知識，結合實驗室檢查、影像學資料等，術前予以氯吡格雷75 mg/d抗血小板治療，術后予以阿司匹林100 mg/d聯合華法林抗栓治療3個月，并密切監測INR，酌情根據INR值調整劑量。患者IE病原菌檢出為MRSA，予以美羅培南聯合萬古霉素抗感染治療，考慮患者為持續透析患者，根據抗菌藥物藥代動力學參數及藥效學，調整給藥劑量及給藥頻率。后因真菌D-葡聚糖偏高，考慮萬古霉素、美羅培南長期聯合應用易導致繼發真菌感染，予以氟康唑膠囊預防真菌感染，抗感染治療6周后停用。臨床藥師在患者用藥全過程進行藥學監護，關注藥品不良相互作用，并對萬古霉素濃度、INR值進行監測，避免藥物治療過程中潛在相互作用，為患者提供安全、有效、經濟的藥學服務。