體質量與非酒精性脂肪性肝病

邵琮翔 廖獻花 鐘碧慧

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指以肝實質細胞脂肪變性為病理特征，與代謝綜合征密切相關，并排除其他肝病的一組臨床綜合征。隨著生活水平的提高，NAFLD患病率逐年升高，我國成年人NAFLD患病率10年期間從15%增加到31%以上[1]。臨床上NAFLD患者多合并肥胖，但非肥胖NAFLD也占據了一定的比例。目前國內尚未見對非肥胖NAFLD患者特點的全面報道，因此本文將對肥胖與非肥胖NAFLD從流行病學、發病機制、臨床特點和治療等方面進行綜述。

一、肥胖人群與NAFLD

(一)流行病學 體質量與NAFLD發病率之間存在著密切聯系，一項納入851萬余人的meta分析得出，NAFLD患者中肥胖者占51.34%，而在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者中，肥胖率更高達81.83%[2]。我國研究顯示，香港肥胖人群NAFLD患病率為60.5%[3]，哈爾濱則達到72.9%[4]。值得注意的是，以上關于肥胖人群NAFLD患病率的研究對象主要來自體檢中心或門診而非人群普查，具有一定的選擇偏倚。

(二)發病機制

1.“二次打擊”假說與腸道菌群失調

目前關于NASH的發病機制，Day等提出的“二次打擊”學說被廣泛認可。該學說認為，與胰島素抵抗(IR)相關的一系列因素增加了肝臟的游離脂肪酸暴露，導致肝細胞脂肪變性，為第一次打擊。第二次打擊，則是以氧化應激為核心，由活性氧誘導而發生肝細胞內炎癥反應、壞死甚至纖維化。腸道菌群則通過腸-肝軸與NAFLD發生密切關聯。小腸細菌過度生長和腸道滲透性增加，使細菌產物如細菌脂多糖、多肽和細菌DNA通過門靜脈運送至肝臟，激活特異性受體Toll樣受體及其下游細胞因子和炎癥因子，導致NAFLD的發生和發展。

2.遺傳背景

多項研究得出Patatin樣磷酯酶結構域蛋白3(PNPLA3)和六跨膜蛋白超家族成員2(TM6SF2)與NAFLD易感性密切相關。一項納入520例臺灣肥胖兒童及青少年的研究[5]發現，PNPLA3 rs738409位點CG或GG基因型者與CC基因型者相比，NAFLD患病風險增加。Goffredo等[6]通過對957例涉及多種族的美國肥胖兒童及青少年的研究得出，TM6SF2 rs58542926位點CT/TT基因型者相比于CC基因型者更易發生NAFLD，且具有更高的肝臟脂肪含量和NAFLD活動性評分。同時也有學者認為葡萄糖激酶調節器(GCKR)、微粒體甘油三酯轉運蛋白( MTP)、過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)等基因的多態性與肥胖NAFLD相關，但由于不同研究在樣本量、研究人群種族及NAFLD診斷方法等方面的差異，目前國內外研究結果尚不一致。

(三)臨床特點 臨床上NAFLD患者以40～60歲男性居多，起病隱匿，常無特異性癥狀。AST和ALT可為正常或中度增高(正常值上限的1.5～2.0倍)[7]。肥胖NAFLD患者常合并糖代謝異常、IR、瘦素抵抗和心血管疾病，同時NASH患者中肥胖率高達81.83%[2]，提示肥胖NAFLD更易進展為NASH。

(四)治療 治療NAFLD的首要目標為減肥和改善IR，預防和治療代謝綜合征、2型糖尿病及其相關并發癥，其中降低體質量為最關鍵一步[8]。美國NAFLD指南[9]提出減重3%～5%可明顯改善肝脂肪樣變，減重7%～10%可改變NASH大部分組織學特征，包括纖維化。減重方法主要包括生活方式的干預、藥物和手術治療。

二、非肥胖人群與NAFLD

(一)流行病學 非肥胖NAFLD是指身體質量指數(BMI)<25 kg/m2的NAFLD患者[10]，其患病率比肥胖NAFLD的患病率低。研究顯示亞洲非肥胖人群中NAFLD患病率為15%～21%[11]，中國與日本相近，分別為18.33%[4]和18.4%[12]。歐美國家中，美國非肥胖人群中NAFLD患病率為21.2%，意大利為16.4%[13]。

(二)發病機制 目前對非肥胖NAFLD的發病機制尚未完全闡明，可能與體質量增加、體內脂肪的分布、遺傳背景和高膽固醇飲食等相關。

1.體質量增加

體質量增加是重要發病因素，即使體質量變化很小也會增加NAFLD形成的風險。在韓國的一項研究中，基線體質量在正常范圍內(BMI 18.5 kg/m2～22.9 kg/m2)的個體，體質量增加>2.3 kg與發生肝臟脂肪變性相關[14]。并且BMI介于18.5 kg/m2～24.9 kg/m2者NAFLD的患病風險是BMI<18.5 kg/m2者的2倍[15]。

2.體內脂肪的分布

脂肪組織的分布以及總量均可能會影響脂肪肝的形成。一項印度的研究結果顯示，非肥胖NAFLD患者比健康非肥胖者更易出現腹型肥胖，并且體內脂肪含量高于健康非肥胖者(20.9±6.9% vs. 14±7.4% ，P<0.001)[15]。其他類似的研究也發現非肥胖NAFLD患者內臟脂肪沉積較肥胖患者多，易發生腹型肥胖，因此對于非肥胖人群，內臟脂肪指數是其發生NAFLD的獨立預測指標，但臨床上不易測得，而腹圍與內臟脂肪關系密切且簡單易得，較BMI更能反映NAFLD的有無及嚴重程度[4,16]。

3.遺傳背景

遺傳背景在非肥胖NAFLD的發病中起到重要作用，其中脂代謝相關基因多態性為當前研究熱點。既往認為PNPLA3基因多態性可增加肥胖者NAFLD易感性，但Wei等[3]的研究發現PNPLA3基因rs738409位點G突變基因在非肥胖NAFLD患者中更為常見，非肥胖患者中具PNPLA3 rs738409 G基因型者達78.4%，高于肥胖患者的59.85%。膽固醇酯轉移蛋白(CETP)在膽固醇的逆向轉運中起重要作用，Adams等[17]對951例青少年的57個脂代謝相關單核苷酸多態性位點進行檢測，發現CETP基因rs12447924和rs12597002位點的多態性增加了非肥胖NAFLD的發病風險(OR值分別為2.16和2.22)。此外，由固醇調節元件結合轉錄因子(SREBF)編碼的固醇調節元件結合蛋白可調節膽固醇的生成、攝取等過程。Musso等[18]的前瞻性研究表明SREBF-2 rs133291C/T基因攜帶者更易發生胰島素抵抗，且NAFLD發病率增高(OR=2.82)。但鑒于相關研究數量有限，以上結論仍需進一步驗證。

4.高膽固醇飲食

飲食因素同樣在非肥胖NAFLD的發病中起到一定作用。無論BMI高低，過多的肉類、軟飲料、特別是果糖攝入與NAFLD的發生密切相關，此外也有研究[19]發現盡管非肥胖NAFLD患者在總能量、脂肪及碳水化合物的攝入量均少于肥胖NAFLD患者，但膽固醇攝入量明顯高于肥胖患者。這提示膽固醇在其發病中存在一定的促進作用，有必要對此進行更全面、深入的探討。

(三)臨床特點 與肥胖NAFLD患者相比，非肥胖NAFLD患者年齡較小，女性居多[20]。Sookoian等[21]通過對15個相關研究進行meta分析得出，非肥胖NAFLD患者的血糖、胰島素抵抗指數、甘油三酯、總膽固醇、血壓和腰圍均高于健康非肥胖者，提示與肥胖NAFLD患者一樣，非肥胖NAFLD患者同樣面臨代謝和心血管危險因素的風險，但是其影響的幅度低于肥胖NAFLD患者。同時，非肥胖NAFLD的脂肪變和纖維化評分、NAFLD活動性評分均低于肥胖NAFLD，且進展為NASH及纖維化的風險相對較低[22]。

(四)治療 對于非肥胖NAFLD的治療，生活方式的干預同樣重要。Kim等[23]研究得出，與肥胖NAFLD相比，非肥胖NAFLD通過生活方式干預獲益更為明顯，適當減輕體質量即可促進NAFLD消退，且體質量需要減少的幅度小于肥胖NAFLD。此外，同樣進行生活方式干預，PNPLA3 G等位基因攜帶者其肝臟脂肪含量、BMI及腰臀比下降更為明顯[24]。飲食方面，除避免進食過多促進脂肪生成的食物外，非肥胖女性飲食中高膽堿攝入可降低其發生NAFLD的風險[25]，但目前尚無證據表明高膽堿飲食有助于NAFLD的逆轉。伊朗一項納入42位非肥胖NAFLD患者的隨機雙盲研究發現益生菌對非肥胖NAFLD有一定治療效果，在分別服用合益素(包含干酪乳桿菌等7個菌種)和安慰劑治療28周后，治療組肝酶學、糖脂代謝指標、肝組織學、相關炎癥指標的改善更為明顯，但合益素的安全性及具體機制仍有待探究[26]。目前對于非肥胖NAFLD，藥物治療有效證據少，各國指南均暫無相關藥物治療推薦意見，臨床上治療主要以生活方式干預為主。

三、總結

綜上所述，NAFLD是近年來慢性肝病研究中最活躍的領域之一，目前在肥胖NAFLD的發病機制、治療等方面已取得較大進展，但關于非肥胖NAFLD發病機制的研究則相對有限，甚至有學者提出對非肥胖NASH的直觀假設，認為是脂肪細胞擴張的延遲觸發。臨床上由于肥胖這一公認的NAFLD危險因素缺失，導致非肥胖NAFLD的診斷及治療往往容易被忽視，非肥胖NAFLD作為區別于肥胖NAFLD的獨立亞型，在臨床代謝及治療上與肥胖NAFLD存在一定差異，但存在類似的代謝紊亂和心血管疾病風險。目前對非肥胖NAFLD的治療仍以生活方式的干預為主，尚缺乏有效的藥物治療。未來我們仍需對非肥胖NAFLD進行深入研究，以期為解決相關臨床問題及制定個性化治療方案盡早逆轉NAFLD提供依據。