感染乙型肝炎病毒的育齡女性臨床管理共識(shí)

竇曉光

【摘要】

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）母嬰傳播是導(dǎo)致慢性HBV感染的主要原因，對(duì)感染HBV的育齡女性妊娠前、妊娠期及產(chǎn)后進(jìn)行規(guī)范管理，以實(shí)現(xiàn)HBV母嬰“零”傳播的目標(biāo)。本共識(shí)內(nèi)容包括：育齡女性和孕婦HBV篩查及治療；妊娠期乙型肝炎活動(dòng)的治療；新生兒乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗聯(lián)合免疫預(yù)防措施及評(píng)價(jià)；HBV攜帶且高病毒載量孕婦妊娠期抗病毒治療及產(chǎn)后相關(guān)管理，并形成推薦意見，使臨床醫(yī)生對(duì)感染HBV育齡女性的臨床管理標(biāo)準(zhǔn)化。

【關(guān)鍵詞】

乙型肝炎病毒；育齡女性；母嬰傳播；共識(shí)

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）經(jīng)母嬰傳播（mother-to-child transmission，MTCT）是導(dǎo)致慢性HBV感染的主要原因，即HBV陽(yáng)性孕婦在妊娠期或分娩過程中將HBV傳染給新生兒。如果對(duì)HBV陽(yáng)性母親所生新生兒不采取任何免疫預(yù)防措施，70%～90%的新生兒會(huì)感染HBV，而新生兒一旦感染，90%以上會(huì)發(fā)展為慢性HBV感染[1-2]。

自1992年我國(guó)開始將乙肝疫苗（hepatitis B vaccine，HepB）納入免疫規(guī)劃管理，特別是自2002年HepB免費(fèi)和2005年新生兒HepB接種完全免費(fèi)以來，我國(guó)兒童和一般人群HBV感染率明顯下降[3]。2014年全國(guó)血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，0～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%，與2006年相比明顯降低，但育齡女性的感染率仍然在6%～8%[1]。因此，我國(guó)自2010年開始，對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親所生新生兒采用乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）和HepB的聯(lián)合免疫策略，進(jìn)一步降低了HBV母嬰傳播率[2]。但HBsAg陽(yáng)性孕婦所生新生兒聯(lián)合免疫后仍有5%～10%感染HBV[4-6]。如果孕婦HBV DNA>2×106IU/mL，母嬰傳播率可以高達(dá)20%以上[4]，而在HBV陽(yáng)性孕婦中，高病毒載量者可達(dá)14.8%～54.8%[7-8]。

慢性HBV感染者可無(wú)任何臨床癥狀，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine amino transferase，ALT）正常，容易被忽視。加之既往對(duì)HBV感染途徑認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致對(duì)乙型肝炎（乙肝）患者歧視等原因，使很多人包括孕婦不知道自己是HBV感染者，妊娠后也不愿意主動(dòng)去篩查，從而使新生兒感染HBV。本共識(shí)的目的就是要讓廣大醫(yī)務(wù)工作者，包括婦幼保健人員和婦產(chǎn)科醫(yī)生全面掌握以下方面的內(nèi)容：育齡女性和孕婦必須進(jìn)行HBV篩查；妊娠可以導(dǎo)致攜帶HBV的孕婦乙肝活動(dòng)，危害母嬰雙方的健康；HBIG和HepB聯(lián)合免疫是預(yù)防HBV母嬰傳播安全而有效的方法；HBV攜帶且病毒高載量的孕婦妊娠期需要接受規(guī)范的抗病毒治療等，使感染HBV育齡女性的臨床管理標(biāo)準(zhǔn)化。我們也會(huì)根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)展，繼續(xù)對(duì)本共識(shí)進(jìn)行修訂和完善。

本共識(shí)中的證據(jù)等級(jí)根據(jù)GRADE分級(jí)修訂，分為A、B和C三個(gè)級(jí)別，推薦等級(jí)分為1和2級(jí)別（詳見表1）。

1 妊娠前篩查與治療

1.1 感染HBV育齡女性的臨床特點(diǎn) 感染HBV的育齡女性一般相對(duì)年輕，大部分處在免疫耐受期，即機(jī)體的免疫系統(tǒng)不發(fā)生針對(duì)HBV的免疫清除。處于免疫耐受期的感染者稱之為HBV攜帶者，其臨床特點(diǎn)為：血清HBsAg和HBeAg陽(yáng)性，HBV DNA高水平，ALT正常，肝組織學(xué)無(wú)明顯異常或輕度炎癥壞死，無(wú)或僅有緩慢肝纖維化進(jìn)展[1]。

1.2 妊娠前篩查 準(zhǔn)備妊娠的女性應(yīng)進(jìn)行HBV血清學(xué)標(biāo)志物的篩查，包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc IgG/IgM。一旦HBsAg陽(yáng)性，應(yīng)進(jìn)一步檢查HBV DNA、肝功能和肝臟B超，確定乙肝是否活動(dòng)，并對(duì)疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，決定是否需要進(jìn)行抗病毒治療[9]。應(yīng)該明確的是育齡女性無(wú)論是HBV攜帶者，還是慢性乙肝（CHB）患者，甚至代償期肝硬化，均可以正常妊娠。

1.3 治療方案選擇 對(duì)乙肝活動(dòng)的育齡女性應(yīng)做到計(jì)劃妊娠，妊娠前根據(jù)肝臟生化學(xué)、病毒學(xué)、血清學(xué)和影像學(xué)指標(biāo)，評(píng)估肝病嚴(yán)重程度及其對(duì)妊娠的承受能力，決定抗病毒治療的時(shí)機(jī)和藥物的選擇。如果ALT<5×ULN患者可以正常妊娠，妊娠期定期監(jiān)測(cè)肝功能，隨時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療。而ALT>5×ULN或肝硬化患者應(yīng)該立即進(jìn)行抗病毒治療，待病情穩(wěn)定后再妊娠。

抗病毒治療藥物可以選擇口服恩替卡韋（entecavir，ETV）或替諾福韋酯（tenofovir，TDF）或注射聚乙二醇干擾素（pegylated interferona，PEG-IFNα）。對(duì)于抗病毒治療過程中意外懷孕的患者，根據(jù)藥物對(duì)胎兒的影響程度決定是否終止妊娠，其中TDF對(duì)妊娠無(wú)影響，可繼續(xù)妊娠。如用ETV治療，也不需要終止妊娠，可換用TDF治療后繼續(xù)妊娠。如果應(yīng)用PEG-IFNα治療的患者，則需要終止妊娠。對(duì)于已經(jīng)診斷為肝硬化且準(zhǔn)備妊娠的患者，最好選用TDF抗病毒治療[1]。

2 妊娠期治療與管理

感染HBV女性妊娠期應(yīng)該根據(jù)ALT水平和HBV DNA載量等評(píng)價(jià)疾病嚴(yán)重程度，確定治療的目的和管理策略。首先要區(qū)分孕婦是處于免疫耐受期的攜帶者，還是乙肝活動(dòng)的患者；攜帶者還需要根據(jù)病毒載量的高低決定是否給予抗病毒治療[10]。

2.1 乙肝活動(dòng)的治療 妊娠期間乙肝活動(dòng)可能導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)肝功能衰竭，危及孕婦生命，特別是有妊娠合并癥的孕婦，如妊娠肝內(nèi)膽汁淤積、妊娠合并脂肪肝或妊娠合并高血壓、糖尿病等。同時(shí)產(chǎn)后出血和產(chǎn)褥期感染的發(fā)生率也明顯增高，特別是高齡和有妊娠合并癥的孕婦更加危險(xiǎn)。還可能對(duì)胎兒發(fā)育造成不良影響，如發(fā)生低體重兒、胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、死胎或新生兒窒息等[11-12]。因此，對(duì)妊娠期間乙肝活動(dòng)的患者應(yīng)該及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療。及時(shí)的抗病毒治療既可使孕婦肝功能迅速恢復(fù)，完成足月妊娠，還可降低新生兒感染HBV的風(fēng)險(xiǎn)。此外，孕婦乙肝活動(dòng)抗病毒治療后，還應(yīng)該對(duì)孕婦繼續(xù)妊娠做出風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定是否終止妊娠?？共《局委熞话闶走xTDF，也可應(yīng)用替比夫定（telbivudine，LdT），療效評(píng)價(jià)、治療時(shí)間和停藥同一般CHB患者。

孕婦乙肝活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及治療時(shí)機(jī)選擇：孕婦乙肝活動(dòng)后，不僅根據(jù)ALT水平，還應(yīng)該根據(jù)肝功能檢測(cè)的其他指標(biāo)，如血清膽紅素、白蛋白、血漿氨和凝血等指標(biāo)，以及HBV血清學(xué)、HBV DNA的變化和B超等檢查，全面評(píng)價(jià)疾病的嚴(yán)重程度，并排除其他導(dǎo)致ALT升高的因素后，決定是否立即進(jìn)行抗病毒治療。（1）若HBV DNA陽(yáng)性，排除其他相關(guān)因素后，出現(xiàn)ALT顯著異常，>5×ULN的CHB患者或診斷為肝硬化的患者，在充分溝通和知情同意的情況下，應(yīng)立即開始抗病毒治療。（2）若HBV DNA陽(yáng)性，ALT在2～<5×ULN時(shí)可繼續(xù)觀察至妊娠24周，如果觀察期間ALT升高>5×ULN，立即給予抗病毒治療。如果ALT降低至<2×ULN，可繼續(xù)觀察至妊娠24周。如果ALT仍在2～<5×ULN范圍，妊娠24周也應(yīng)該開始給予進(jìn)行抗病毒治療。（3）若HBV DNA陽(yáng)性，ALT正?；?2×ULN，無(wú)肝硬化表現(xiàn)，暫不需要抗病毒治療，繼續(xù)隨訪觀察。在隨訪期間，如果出現(xiàn)ALT持續(xù)升高（ALT>2×ULN），立即開始抗病毒治療。

2.2 慢性HBV攜帶者孕婦的管理 慢性HBV攜帶者孕婦，盡管無(wú)乙肝活動(dòng)，如果HBeAg陽(yáng)性且HBV DNA>2×106IU/mL，其新生兒聯(lián)合免疫阻斷失敗率較高。因此，在妊娠24～28周也應(yīng)該進(jìn)行抗病毒治療，目的主要是通過抑制HBV復(fù)制，降低新生兒感染HBV的風(fēng)險(xiǎn)。

近年來開展了大量關(guān)于HBV攜帶者孕婦口服LdT和TDF進(jìn)一步阻斷HBV母嬰傳播的研究[13-19]。我國(guó)在國(guó)際上率先開展了多項(xiàng)LdT前瞻對(duì)照研究[13-16]，其中，非隨機(jī)對(duì)照研究納入229例慢性HBV感染的孕婦，135例HBV DNA>106IU/mL的孕婦，妊娠24～28周口服LdT，另外94例孕婦作為對(duì)照。所有新生兒給予及時(shí)聯(lián)合免疫，7月齡時(shí)檢測(cè)HBV DNA及HBsAg，治療組均未發(fā)生HBV感染；而對(duì)照組 HBV感染率為8%[13]。另外一項(xiàng)研究納入454例HBV感染孕婦，妊娠24～28周口服LdT抗病毒治療，獲得了類似的母嬰阻斷效果[13]。其他對(duì)高病毒載量的免疫耐受期孕婦妊娠24～28周給予了LdT抗病毒治療的研究也顯示，治療組新生兒HBV感染率均<1%，而對(duì)照組為5%左右[15-16]。此外一項(xiàng)應(yīng)用TDF阻斷HBV感染孕婦母嬰傳播的多中心隨機(jī)對(duì)照研究，納入200例HBV感染孕婦，隨機(jī)分為2組，每組100例，治療組孕婦妊娠24～28周至產(chǎn)后4周給予TDF（300mg/d）治療，對(duì)照組未進(jìn)行抗病毒治療。所有新生兒均接受聯(lián)合免疫，并于7月齡時(shí)評(píng)價(jià)阻斷效果，孕婦隨訪至產(chǎn)后28周。結(jié)果治療組均未感染HBV，阻斷成功率100%，而對(duì)照組HBV感染率為7%[20]。

基于上述循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，推薦HBV DNA>106IU/mL的孕婦，在妊娠24～28周時(shí)開始口服TDF或LdT，并于分娩前檢測(cè)HBV DNA。由于擔(dān)心產(chǎn)后立即停藥會(huì)導(dǎo)致孕婦乙肝活動(dòng)，一般建議產(chǎn)后1～3個(gè)月停藥。近期一些研究顯示，產(chǎn)后立即停藥，安全性好，孕婦乙肝活動(dòng)比例較低[16]。其中121例HBV攜帶者孕婦產(chǎn)后立即停藥，產(chǎn)后1個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)安全性較好，僅有2例乙肝活動(dòng)，及時(shí)治療后病情穩(wěn)定，未發(fā)生肝衰竭。

3 產(chǎn)后管理

對(duì)于感染HBV的孕婦，包括HBV攜帶者和乙肝患者，無(wú)論是否接受抗病毒治療和產(chǎn)后是否停藥，都需要定期監(jiān)測(cè)和管理。

3.1 產(chǎn)后管理 妊娠期接受抗病毒治療的CHB患者，產(chǎn)后未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)者，產(chǎn)后需要繼續(xù)接受抗病毒治療，其監(jiān)測(cè)及療效評(píng)價(jià)同一般CHB。如果患者病毒學(xué)應(yīng)答好，且無(wú)不良反應(yīng)，可按原方案繼續(xù)治療，停藥標(biāo)準(zhǔn)同一般CHB。如果病毒學(xué)反彈或應(yīng)答不佳，可換用或聯(lián)用其他核苷（酸）類似物（NA）治療。對(duì)于病毒學(xué)持續(xù)應(yīng)答且HBsAg低水平（<1500IU）的患者，也可以換用PEG-IFNα繼續(xù)治療。對(duì)于產(chǎn)后停藥的HBV攜帶者，產(chǎn)后1個(gè)月應(yīng)復(fù)查肝功能和HBV DNA，如肝功能正常，每3個(gè)月復(fù)查1次，至產(chǎn)后6個(gè)月。如出現(xiàn)乙肝活動(dòng)，需要進(jìn)行抗病毒治療。對(duì)于停藥有風(fēng)險(xiǎn)的HBV攜帶者產(chǎn)婦，可在產(chǎn)后1～3個(gè)月停藥，然后隨訪[21-22]。產(chǎn)后乙肝活動(dòng)患者的抗病毒治療方案可根據(jù)HBV DNA水平和血清學(xué)特點(diǎn)，選擇NA或PEG-IFNα[23-24]。

3.2 母乳喂養(yǎng) 如果母親未服用抗病毒藥物，新生兒接受規(guī)范的聯(lián)合免疫后，鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)。如母乳喂養(yǎng)期間出現(xiàn)乙肝活動(dòng)，則和一般CHB患者一樣抗病毒治療，同時(shí)停止母乳喂養(yǎng)。而預(yù)防母嬰傳播而服用抗病毒藥物者，分娩后停藥，停藥后即可母乳喂養(yǎng)。若母親正在服用抗病毒藥物，暫時(shí)不建議母乳喂養(yǎng)。但有研究表明，TDF在乳汁中藥物含量低、毒性有限，可以母乳喂養(yǎng)[25-26]。

3.3 新生兒管理

3.3.1 新生兒免疫 全部新生兒無(wú)論母親HBsAg是否陽(yáng)性，均應(yīng)該全程接種3針（0-1-6方案）重組酵母HepB，10mg/0.5mL，肌內(nèi)注射。HBsAg陽(yáng)性母親所生新生兒應(yīng)該在出生12h內(nèi)，在大腿前部外側(cè)肌肉或上臂三角肌內(nèi)注射HBIG 100IU，同時(shí)在另一側(cè)大腿前部外側(cè)肌肉或上臂三角肌內(nèi)注射 HepB，并在嬰兒1月齡和6月齡時(shí)分別注射第2和第3針HepB（各10mg/0.5mL）。若第2針HepB延遲，但在3個(gè)月內(nèi)，應(yīng)盡快接種第2針疫苗，第3針仍在6月齡時(shí)注射。如果第2針疫苗超過3個(gè)月，應(yīng)盡快接種第2針疫苗，至少間隔2個(gè)月再注射第3針疫苗[9]。

3.3.2 HBV感染確定 對(duì)完成全程聯(lián)合免疫的嬰幼兒，應(yīng)于接種第3針HepB后1個(gè)月，檢查HBV血清學(xué)標(biāo)志物，評(píng)價(jià)阻斷是否成功。出生時(shí)外周血HBsAg陽(yáng)性并不能作為新生兒感染HBV的指標(biāo)，只有在7月齡后HBsAg陽(yáng)性的嬰幼兒同時(shí)伴有HBeAg、抗-HBc、HBV DNA陽(yáng)性，才能確認(rèn)感染HBV[27]。

3.3.3 低體重和早產(chǎn)兒疫苗接種 母親HBsAg陽(yáng)性，新生兒應(yīng)在出生12個(gè)小時(shí)內(nèi)在不同部位接種HBIG 100IU和重組酵母HepB 10mg/0.5mL，并于1、2和7月齡各注射1針重組酵母HepB 10mg/0.5mL。低體重和早產(chǎn)不影響HBIG和HepB的接種，只是HepB需要接種4針。如母親HBsAg不詳，則按母親HBsAg陽(yáng)性處理，即于出生12h內(nèi)接種HBIG 100IU+重組酵母HepB 10mg/0.5mL，同時(shí)盡快檢測(cè)母親HBsAg，并于1、2和7月齡各注射1針HepB 10mg/0.5mL。如母親HBsAg陰性，出生時(shí)接種第1針疫苗后，出院時(shí)或1月齡時(shí)接種第2針HepB 10mg/0.5mL，并在2和7月齡各注射1針重組酵母HepB 10mg/0.5mL。

3.3.4 嬰兒乙肝免疫接種效果評(píng)價(jià) （1）免疫接種成功：嬰兒完成乙肝全程免疫接種1個(gè)月后隨訪，如果HBsAg陰性，同時(shí)抗-HBs陽(yáng)性表明免疫接種成功。（2）發(fā)生母嬰傳播：嬰兒完成乙肝全程免疫接種1個(gè)月后隨訪，HBsAg陽(yáng)性，伴或不伴HBeAg陽(yáng)性，且HBV DNA陽(yáng)性，即為阻斷失敗，嬰兒感染HBV，以后按慢性HBV感染者進(jìn)行隨訪。（3）免疫接種無(wú)應(yīng)答：嬰兒完成乙肝全程免疫接種1個(gè)月后隨訪，HBsAg和抗-HBs均為陰性，無(wú)論抗-HBe及抗-HBc陽(yáng)性與否，建議檢查HBV DNA，如果HBV DNA為陰性，則使用重組酵母HepB 10mg/0.5mL，重復(fù)0-1-6程序，完成補(bǔ)種后1個(gè)月，再檢測(cè)HBsAg和抗-HBs，了解免疫應(yīng)答和HBV感染情況。

4 推薦意見

推薦意見1：育齡及準(zhǔn)備妊娠女性均應(yīng)該篩查HBsAg，陽(yáng)性者需要檢測(cè)HBV DNA（A1）。

推薦意見2：感染HBV的女性妊娠前應(yīng)做肝功能、影像學(xué)或肝臟病理學(xué)檢查，根據(jù)疾病嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)妊娠的風(fēng)險(xiǎn)（A1）。

推薦意見3：血清ALT>5×ULN CHB或乙肝肝硬化患者應(yīng)立即開始抗病毒治療，待病情穩(wěn)定之后再妊娠（B1）。

推薦意見4：CHB女性如選擇PEG-IFNα，治療期間應(yīng)避孕，治療結(jié)束6個(gè)月后再妊娠。如治療期間意外懷孕，建議終止妊娠。如選擇TDF治療，治療期間可正常懷孕；如選擇ETV治療，意外懷孕后應(yīng)換用TDF，可以繼續(xù)妊娠（A1）。

推薦意見5：如果孕婦ALT 2～<5×ULN，可以密切觀察，如ALT>5×ULN，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療（B1）。

推薦意見6：對(duì)有肝功能失代償風(fēng)險(xiǎn)的孕婦應(yīng)立即進(jìn)行抗病毒治療（A1）。

推薦意見7：孕婦治療藥物可選擇TDF或LdT，每1～2個(gè)月監(jiān)測(cè)肝功能及病毒學(xué)指標(biāo)。分娩后應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行抗病毒治療，停藥原則同一般CHB（A1）。

推薦意見8：根據(jù)肝功能及妊娠狀況及其他合并癥確定其分娩方式（A2）。

推薦意見9：HBV攜帶者孕婦應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次HBV DNA及ALT，如果ALT在2～<5×ULN時(shí)可繼續(xù)觀察至妊娠24周，如果觀察期間ALT升高>5×ULN，立即給予抗病毒治療。

如果ALT<2×ULN，可繼續(xù)觀察。如果ALT仍在2～<5×ULN范圍，妊娠24周也應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療（A1）。

推薦意見10：抗病毒藥物預(yù)防HBV母嬰傳播首選TDF，也可以選用LdT，曾接受過抗病毒治療的孕婦選擇TDF，產(chǎn)后即可停藥（A1）。

推薦意見11：妊娠期未使用抗病毒藥物的產(chǎn)婦，產(chǎn)后4～6周應(yīng)復(fù)查肝功能及HBV DNA，如肝功能正常，每3個(gè)月復(fù)查1次，至產(chǎn)后6個(gè)月（B2）。

推薦意見12：妊娠期服用抗病毒藥物的CHB產(chǎn)婦，產(chǎn)后應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行抗病毒治療，并根據(jù)病毒學(xué)應(yīng)答情況，決定是繼續(xù)原治療方案，還是換用其他NA或PEG-IFNα繼續(xù)治療（B2）。

推薦意見13：HBV攜帶者孕婦妊娠期口服NA并于產(chǎn)后停藥者，產(chǎn)后4～6周復(fù)查肝功能及HBV DNA，如肝功能正常，每3個(gè)月復(fù)查1次，至產(chǎn)后6個(gè)月。如果乙肝活動(dòng)，應(yīng)該抗病毒治療（A2）。

推薦意見14：產(chǎn)后乙肝活動(dòng)的患者抗病毒治療方案根據(jù)病毒學(xué)和血清學(xué)特點(diǎn)選擇NA或PEGIFNα（A2）。

推薦意見15：繼續(xù)口服NA藥物的產(chǎn)婦一般不建議哺乳。已經(jīng)停藥的產(chǎn)婦，其新生兒聯(lián)合免疫后可以哺乳（A2）。

（摘自《中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志》）（編輯 陸思寒）