影像新技術評估前列腺癌轉移的研究進展

費劍鋒， 陽青松， 陸建平

前列腺癌是常見的泌尿系惡性腫瘤，近年來發病率不斷上升，2015年美國統計前列腺癌位居男性惡性腫瘤第1位，死亡率位居第2位[1]。因人口老齡化及生活方式西化等因素，我國前列腺癌的發病率逐年上升，近年的發病趨勢已經超過歐美國家，國家腫瘤中心統計的上海市男性惡性腫瘤中，前列腺癌發病率位居第4位，死亡率第6位[2]。

大多數的前列腺癌是一種緩慢生長的惡性腫瘤，隨腫瘤逐步進展可突破包膜，侵犯精囊、膀胱及直腸等，同時也會出現淋巴結轉移及血行轉移，淋巴結的轉移以盆腔局部轉移常見；血行轉移好發于骨骼系統，尤其是中軸骨，當然也會出現肝、肺、胸膜、腎上腺等部位的轉移。早期檢測評估轉移灶對臨床分期、治療方案的選擇及患者預后有極為重要意義。

在精準醫療高速發展的今天，不僅要對初診的前列腺癌進行分期，還要對治療反應進行評價，傳統影像學(常規CT、骨掃描)雖然起了重要作用，但仍有諸多限制：通過測量淋巴結大小及形態來檢測轉移性淋巴結，診斷效能低下，特別是小淋巴結轉移[3]，而PET及MRI展示了更加優越的前景[4]；骨掃描通過成骨反應所致的放射濃聚來檢測骨轉移，但退變、損傷及炎癥均可發生成骨反應導致假陽性，因此其特異性不高[5]。本文回顧以往的文獻資料，對各種影像檢查方法評估前列腺癌淋巴結轉移及骨轉移，從機制、優缺點及檢測效能等方面進行闡述，以明確最優組合，提高診斷效能，指導臨床治療及評估患者預后。

平面骨掃描及SPECT/CT

骨掃描在過去幾十年內一直是評估前列腺癌骨轉移最常用的工具。目前應用的放射性藥物主要是锝99-亞甲基磷酸鹽(99mTc-MDP)。至今為止，對骨攝取99mTc-MDP的原理尚未完全清楚，一般認為該物質被骨骼中的羥基磷灰石晶體化學吸附至其表面，局部的成骨活性、血流量及骨骼攝取的效率是99mTc-MDP攝取的主要影響因素。幾乎所有的前列腺癌骨轉移病灶都會發生成骨反應性改變，因此可通過MDP攝取的濃聚點來檢測前列腺癌骨轉移病灶，但假陽性率較高，達53%[6]。

平面骨掃描無法描述病灶性質，也不能提供病灶的解剖信息。SPECT/CT的出現，在一定程度上解決了結構重疊及解剖定位不佳的問題，同時提供功能信息及形態信息，減少了可疑診斷，明顯提高了骨掃描的診斷效能，在一項對54例前列腺癌患者的研究中，平面骨掃描檢測出164個放射濃聚病灶，而SPECT/CT診斷其中152個病灶為良性[7]。Sharma等[8]對99位前列腺癌患者108個椎體病灶的研究，平面骨掃描對49個病灶可疑，而SPECT/CT僅對1個病灶可疑。在一項針對SPECT無法診斷的53例患者84個病灶的研究中，SPECT/CT對單獨SPECT無法明確診斷的腫瘤骨轉移病灶的診斷符合率為92.9%[9]。

盡管SPECT/CT較平面骨掃描有很大優勢，但骨掃描的本質不足仍無徹底改善。一是敏感性尚可，特異性不強，諸多病理性改變如創傷、退變、感染均可導致MDP攝取增高，產生假陽性結果，臨床上對許多可疑陽性的患者仍需要額外檢查。二是當病灶較小或者病灶尚未累及骨皮質時，成骨反應的強度不夠，骨掃描無法檢出。三是對治療反應的評價能力有限，不能將治療后病灶愈合過程中的成骨活動與病灶進展的成骨性活動鑒別。

PET

總體上，PET的特異性及敏感性都比較高，但因空間分辨力相對較差，對小于1cm的病灶檢出效能較差。因此，當今逐漸將PET與分辨率更高的CT或MRI結合，既可以提供解剖學信息，又可以提供功能性信息，從而提高診斷效能。PET/MRI由于設備受限等原因，臨床研究相對較少，本文主要討論PET/CT。從理論上來說，PET的示蹤劑可以追蹤到任何病理生理途徑，但實際上PET的許多示蹤劑因生產、價格及政策等因素使用受限，只有少數示蹤劑用于檢測前列腺癌轉移病灶，一般可分為骨特異性示蹤劑及腫瘤細胞特異性示蹤劑。臨床上主要使用的示蹤劑有18F-FDG、18F-NaF、11C-膽堿、18F-膽堿及前列腺特異性膜抗原(68Ga-PSMA)。

1.18F-FDG

18F-FDG是應用最廣泛的PET示蹤劑，盡管在許多腫瘤中應用良好，但在前列腺癌的評估中明顯受限。FDG是一種葡萄糖類似物，被己糖激酶磷酸化，并作為FDG-6-磷酸酶通過葡萄糖轉運蛋白(GLUT)運載進入細胞中。通常，由于GLUT轉運蛋白表達的上調和己糖激酶活性的增加，大多數腫瘤表現出葡萄糖代謝增加[10]。而前列腺癌的主要特征是通過非葡萄糖途徑代謝，如脂肪代謝或者果糖代謝，因此前列腺癌的葡萄糖代謝普遍較低[11-12]。

由于前列腺癌的低葡萄糖代謝，文獻研究18F-FDG PET/CT無論是在前列腺癌初診還是治療后生化復發時淋巴結轉移及骨轉移檢出率均較低。一項對54例前列腺癌患者研究中，病理診斷Gleason評分均不低于8分，術前均行18F-FDG PET/CT 檢查，其中41例根治術及淋巴結清掃，病理證實11例淋巴結陽性，但18F-FDG PET/CT只發現3例，檢出率只有27%[13]。在檢測骨轉移灶時，18F-FDG PET/CT劣勢仍然明顯，在一項對37例前列腺癌患者的研究中，18F-NaF PET/CT 發現9例轉移灶，而18F-FDG PET/CT僅發現1例[14]。但有研究表明，18F-FDG PET/CT可用于激素抵抗性前列腺癌患者預后評估，因為隨著腫瘤進展，18F-FDG攝取明顯增加[15]。

2.18F-NaF

18F-NaF是羥基磷灰石骨晶體中羥基類似物，在50多年前，18F-NaF就開始作為骨特異性示蹤劑，然而由于較高的放射性及較短的半衰期，使用受到限制，99mTc-MDP的出現更使18F-NaF幾乎被完全替代。但在過去10年中，隨著PET/CT的應用增加，而99mTc-MDP骨掃描的局限性越來越明顯，18F-NaF又重新開始用于臨床。18F-NaF作為一種骨特異性示蹤劑，其攝取機制與MDP類似，都是通過化學吸附至骨基質，其攝取量與局部血流量、骨重建以及成骨反應有關。18F-NaF與血漿蛋白結合較少，能更快地被骨攝取，與傳統的99mTc-MDP相比，18F-NaF的有效放射劑量較高，但由于更小的給藥劑量及更短的半衰期，兩者的實際輻射劑量幾乎相近。18F-NaF PET/CT擁有更短的掃描時間以及更高的圖像質量，使得18F-NaF更加適用于前列腺癌骨轉移的評估。Poulsen等[16]研究結果表示18F-NaF PET/CT的敏感度明顯高于骨掃描(93% vs 51%)，甚至高于18F-膽堿 PET/CT(93% vs 85%)，但與此相反的是，其特異度明顯低于18F-膽堿 PET/CT(54% vs 91%)。其假陽性結果大多為退變、炎癥等良性病變，有研究表明采用標準攝取值(SUV)可以在一定程度上區分惡性病變和良性病變[17]，但這仍然需要更多的研究數據來支持。目前因18F-NaF PET/CT成本較高、特異性有限及實用性不強，尚無法取代99mTc-MDP骨掃描在檢測前列腺癌骨轉移中的地位，而且由于18F-NaF為骨特異性示蹤劑，無法檢測淋巴結及其他臟器等轉移，因此并不推薦18F-NaF PET/CT成為常用的檢查。

3.11C-膽堿及18F-膽堿

膽堿是細胞膜的基礎組成成分，腫瘤細胞較正常細胞增殖更快，導致膽堿攝取增加。常用的示蹤劑為11C-膽堿與18F-膽堿。18F-膽堿主要經泌尿系排泄，輸尿管及膀胱的生理性活動可以導致濃聚灶，影響對前列腺局部及盆腔、腹膜后淋巴結的觀察。因此相比而言，11C-膽堿更加適用于前列腺癌評估，但11C的半衰期很短(約20min)，因此11C-膽堿的應用受到了一定限制，雖然兩者有所不同，但總體的診斷效能相仿[18]。目前大多學者都認為膽堿 PET/CT的診斷效能要超過傳統的影像學檢查(CT及骨掃描)，但相對擁有DWI序列的MRI，其并沒有明顯的優勢。在一項對48例中至高風險前列腺癌患者研究中，分別行腹部-盆腔CT、骨掃描、18F-膽堿 PET/CT檢查，18F-膽堿PET/CT與CT的敏感度、特異度分別為69.2% vs 46.2%、92.3% vs 92.3%，18F-膽堿PET/CT與骨掃描的敏感度、特異度對比分別為100% vs 90%、86.4% vs 77.2%，此外，18F-膽堿PET/CT還改變了33%患者的臨床分期[19]。盡管18F-膽堿PET/CT展示了相對傳統影像學檢查的優越性，但在檢測淋巴結轉移上，18F-膽堿PET/CT敏感度欠佳，可能與PET/CT對較小淋巴結的的分辨力不高、淋巴結對示蹤劑的攝取較少而導致較小的淋巴結轉移難以發現有關。一項Meta分析表明，18F-膽堿PET/CT檢測淋巴結的敏感度與特異度分別為62%(95%CI： 51%～66%)、92%(95%CI：89%～94%)，因此指南并不推薦膽堿PET/CT為前列腺癌患者淋巴結分期的常規檢查[20]。

4.68Ga-PSMA

前列腺膜抗原(PSMA)是細胞膜上的一種跨膜糖蛋白。雖然在神經組織、唾液腺、神經內分泌組織、小腸和腎臟的一些組織中也有表達，但前列腺的表達水平至少在其他組織12倍以上，具有高度特異性。當前列腺細胞癌變時，其表達水平是正常前列腺細胞的100～1000倍，而且隨著Gleason評分及臨床分期的增加，其表達水平會更高。目前PSMA應用最廣泛的的示蹤劑為68Ga-PSMA。新一代68Ga-PSMA具有強結合親和力、快速的血液清除和低背景活性優勢，可獲取高腫瘤-背景對比率的優質圖像，診斷前列腺癌的特異度可達94.5%[21]。

68Ga-PSMA作為新型的PET/CT示蹤劑，在有限的研究中展現出了非常高的檢測效能。Pfister等[22]研究表明，在檢測前列腺癌淋巴結轉移方面，68Ga-PSMA PET/CT對比18F-膽堿PET/CT的敏感度分別為86.9%、71.2%，特異度大致相仿，符合率分別為91.9%、82.5%。檢測骨轉移方面，在一項68Ga-PSMA PET/CT與骨掃描的比較研究中，前者的敏感度及特異度分別為98.7%～100%、88.2%～100%；后者的敏感度和特異度分別為86.7%～89.3%、60.8%～96.1%，明顯優于傳統的影像學檢查[23]。

68Ga-PSMA PET/CT明顯突出的優勢是在低PSA水平檢測前列腺癌轉移灶。一項248位前列腺癌根治后生化復發研究表明[24]，PSMA-PET/CT的總體檢測率為89.5%，在PSA大于2ng/mL、1～2ng/mL，0.5～1ng/mL及0.2～0.5ng/mL四個水平中的檢出率分別為96.8%、93.0%、72.7%以及57.9%，盡管隨著PSA水平降低檢出率有所下降，但在0.2～0.5ng/mL水平仍然超過50%。基于這種獨特的優勢，EAU最近更新了應用指南，推薦對較低PSA水平并疑有生化復發者中應用68Ga-PSMA PET/CT[25]。

全身磁共振成像(WB-MRI)

近年來，MRI已被廣泛應用于前列腺癌的檢出、分期、隨訪以及對治療反應的評估，獲得了國際上多個協會的一致認可。全身磁共振成像特別是包含有全身擴散加權成像(WB-DWI)的序列的成像方法，既能提供病灶形態信息，又能提供功能信息，同時避免輻射傷害，逐步展現出優于其他影像方法的趨勢。為了使WB-MRI的應用更加規范有效，2016年歐洲泌尿協會對WB-MRI在前列腺癌的應用提出了明確的規范[26]。

DWI是活體內無創檢測水分子運動的成像方法，與正常組織細胞相比，前列腺癌細胞密度大、細胞大小不一、排列雜亂，這些病理基礎導致水分子在癌組織中擴散受限，并因此能區分癌組織與正常組織。DWI的應用使得WB-MRI更具優勢，在前列腺癌的分期中作用明顯。WB-MRI不僅可以檢測骨轉移病灶，還可以檢測骨外病灶，如淋巴結，肝、肺、腦等；此外，WB-MRI還能直接觀察到病灶的侵犯程度以及治療反應。

WB-MRI突出的優勢是對于骨轉移灶的直接評估，MRI可以設置一系列的序列，可以通過不同方面檢測骨髓轉移，比如檢測水和脂肪的改變、腫瘤細胞的存在、血管增生等。

已有文獻關于WB-MRI檢測骨轉移灶診斷效能的研究，Padhani等總結的meta分析，對高風險前列腺癌患者進行不同影像學檢查，膽堿 PET/CT、WB-MRI以及骨掃描的敏感度分別為91%(95% CI，83%～96%)，97%(95% CI，91%～99%)和79%(95% CI，73%～83%)，特異度分別為99%(95% CI，93%～100%)，95%(95% CI，90%～97%)和82%(95% CI，78%～85%)，結果表明WB-MRI以及膽堿-PET/CT明顯優于骨掃描，WB-MRI的敏感度稍高，膽堿-PET/CT的特異度稍高[27]。

在檢測前列腺癌淋巴結轉移方面，孫元元等[28]在收納11篇文獻meta分析結果，膽堿PET/CT組診斷前列腺癌淋巴結轉移的敏感度、特異度(95% CI)分別為64%(57%～71%)、93% (90%～96%)，WB-DWI分別為59% (47%～70%)、82% (70%～91%)。可見，膽堿 PET/CT與WB-DWI敏感性相當，特異性更高，診斷效能更好。然而，在檢測原發性和繼發性耐藥和反應異質性方面，WB-MRI對治療反應的能更準確的評估，優于骨掃描及PET/CT。此外MRI沒有輻射損傷的優勢，使得WB-MRI在前列腺癌的分期及隨訪中，具有更大的潛力。從已有文獻報道來看，包含WB-DWI的研究病例樣本量不夠大，DWI掃描序列的參數不一、設備狀態參差不齊，因此其結果難免有偏倚，需要有更大樣本的單中心或多中心研究驗證其骨轉移和淋巴結轉移的診斷效能。

總之，WB-MRI和PET/CT在檢測前列腺癌轉移方面，較傳統影像方法的優越性已經非常明顯，盡管當前的各種指南均沒有明確提出兩者可以完全取代傳統影像工具，但隨更多的研究及數據的積累，可以期待WB-MRI與PET/CT在前列腺癌分期中發揮更大的作用。WB-MRI與PET/CT相比，雖然檢測效能稍有不足，但其應用更加易行，性價比更高，無輻射損傷，適宜于長期隨訪，對轉移灶的治療反應的評估更加準確，使WB-MRI對前列腺癌的分期和治療指導具有更好應用前景。