血管緊張素轉換酶基因插入/缺失多態性與2型糖尿病合并高血壓關系的Meta分析

李丹丹，李艷云，楊旭明，趙 昕，丁豪哲

2.吉林大學第一醫院心血管內科，吉林長春 130021

3.河南科技大學農學院，河南洛陽 471023

高血壓(hypertension，HTN)和糖尿病(diabetes mellitus，DM)作為心腦血管疾病的獨立危險因素一直備受關注，其發病率一直居高不下，被認為是全球主要的公共健康問題[1]。其中，HTN以體循環動脈壓增高為主要特征，DM以高血糖為主要特征，其病因多樣，以遺傳因素和環境因素最為常見。而HTN和DM存在一定的發病聚集性，二者并發存在時可使心腦血管疾病的發生率明顯增加[2]。近年來，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、HTN和冠心病被認為是一類具有共同遺傳背景的疾病，均是由多基因因素和環境因素相互作用的結果。可見，某些基因的改變可能與T2DM+HTN的發生有關。一些研究表明，血管緊張素轉換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)基因插入/缺失(insertion/deletion,I/D)多態性與HTN、T2DM和T2DM+HTN密切相關[2-4]；而另一些研究表明ACE基因I/D多態性與HTN、T2DM和T2DM+HTN無關[5-6]。本研究對ACE基因I/D多態性與T2DM+HTN發生風險關系的相關文獻進行Meta分析，探討兩者之間的關系。現報道如下。

1 資料與方法

1.1文獻檢索途經和策略通過計算機和手工檢索的方式檢索文獻，檢索的中文數據庫為中國知網、萬方數據庫和維普資訊，英文數據庫為PubMed。檢索中文主題詞或關鍵詞為：血管緊張素轉換酶或ACE、基因、多態性、高血壓、糖尿病。英文主題詞或關鍵詞為：angiotensin converting enzyme or ACE，polymorphism or variant，hypertension，diabetes。檢索日期自1996年1月1日至2017年12月31日止，檢索語種為中文和英文，同時將論文和文獻綜述后面的相關參考文獻也包括在內，以確保文獻檢索的全面性。個案、摘要、綜述、動物研究及重復發表的文獻不包括在內。

1.2文獻納入標準①已公開發表的關于ACE基因I/D多態性與T2DM+HTN發生風險關系的文獻；②病例—對照研究；③病例組T2DM+HTN診斷明確；④病例組和對照組的各基因型數據能夠有效地計算OR和95%CI；⑤對照組的基因型分布滿足Hardy-weinberg平衡。

1.3統計學方法根據ACE基因I/D等位基因的不同分為5種模型：純合子模型(DD VS II)、雜合子模型(ID VS II)、顯性模型(DD+ID VS II)、隱性模型(DD VS II+ID)和直接比較基因頻率(D VS I)。由兩位檢索人員根據檢索策略獨立檢索相關文獻，對納入文獻質量進行評價并提取基本資料，如遇不一致討論解決。選擇0R值及其95%CI作為效應指標評估兩者之間的關聯強度。采用χ2檢驗評估對照組基因型分布的Hardy-weinberg平衡情況，若P>0.05表示符合Hardy-weinberg平衡。應用Review Manager 5.3軟件對數據進行合并統計學分析。利用Q檢驗評估納入研究間的異質性，若P>0.05表明納入研究間無明顯異質性，則采用固定效應模型；否則，采用隨機效應模型合并數據。同時繪制倒置的漏斗圖定性檢測發表性偏倚。

2 結果

2.1納入文獻的基本情況經過文獻檢索，并且依據相應的納入和排除標準進行嚴格篩選，最終納入符合條件的病例—對照研究有9篇[2,7-14]，包括T2DM+HTN患者554例，對照組664例，其中確定基因型的試驗方法均為PCR-RFLP，并且對照組的基因型分布情況均符合Hardy-weinberg平衡，見表1。

2.2Meta分析結果異質性檢驗結果顯示，純合子模型(DD VS II)和雜合子模型(ID VS II，圖略)不存在明顯的異質性，故采用固定效應模型進行數據合并；而其余模型均存在明顯的異質性，故采用隨機效應模型進行數據合并，以減少異質性不同對結果的影響。Meta分析結果顯示，ACE基因純合子模型(DD VS II)和D等位基因(D VS I)與T2DM+HTN易感性相關，而雜合子模型(ID VS II)、顯性模型(DD+ID VS II)和隱性模型(DD VS II+ID)與T2DM+HTN易感性無關，見表2。

2.3發表性偏倚與敏感性分析通過繪制倒置的漏斗圖來定性發表性偏倚，所有漏斗圖中各點分布基本對稱，提示發表性偏倚較小。在敏感性分析過程中，分別以不同的效應模型重新合并OR值，其中顯性模型(DD+ID VS II)和隱性模型(DD VS II+ID)的結果前后并不一致，其余各模型的結果前后一致，說明目前所得結果并不十分穩定。

表1 納入文獻的基本特征

表2 各基因模型的Meta分析結果

3 討論

腎素—血管緊張素—醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)在調節血壓、電解質平衡等方面起著極其重要的作用，眾多研究表明RAAS基因多態性與HTN密切相關，同時RAAS可通過降低胰島素抵抗在T2DM的發病機制中發揮重要的作用[15]。可見，RAAS是影響機體血壓和血糖水平的共同因素，而ACE是RAAS中的關鍵酶，其不僅可以催化增加血管緊張素Ⅱ，而且能夠滅活緩激肽，進而影響血管的舒縮，調節機體的血壓水平。人類ACE基因位于染色體17q23，包含26個外顯子和25個內含子，長21 kb[16]。ACE基因第16內含子由于存在或缺失一個287 bp的DNA片段(Alu序列)而呈現I/D多態性[17]。ACE基因多態性分為DD型(2條等位基因為缺失型)、II型(2條等位基因為插入型) 、ID型(雜合子型)，其I/D多態性決定了血漿和細胞的ACE基因水平[18]。因此，通過研究ACE各基因型與T2DM+HTN之間的關系，可為將來進行有效的防治提供重要的理論基礎，進而降低心腦血管疾病的發生率。

目前國內外已有較多探索ACE基因I/D多態性與T2DM+HTN發生關聯性的研究，但不同的研究結果并不一致。如有研究表明ACE基因I/D多態性與T2DM+HTN相關，一些研究顯示，含有ACE基因D等位基因和DD基因型的人群患有高血壓的風險增加[19-20]，而另一些研究并未發現兩者之間的關系。Meta分析不僅能夠增大樣本量，增加統計學檢驗效能，定量估計研究效應，同時能夠發現過去研究中存在的不足之處。因此本文采用Meta分析的方法研究ACE基因I/D多態性與T2DM+HTN之間的關系，可為下一步研究方向或臨床決策提供科學依據。通過嚴格檢索和篩選共獲得9個病例—對照研究，包括T2DM+HTN患者554例，對照組664例，依據異質性檢驗結果選取相應的效應模型合并OR值。

結果顯示，ACE基因純合子模型(DD VS II)和D等位基因與T2DM+HTN的易感性相關，且漏斗圖未檢測出顯著的發表性偏倚。同時，本Meta分析仍存在著一定的局限性，如納入的文獻數量較少，沒有將地域、環境、性別等因素考慮在內，沒有將除中英文外其他語種的文獻納入研究等，并且異質性的大小對結果亦產生一定的影響。在敏感性分析過程，分別以不同的效應模型重新合并OR值，其中顯性模型(DD+ID VS II)和隱性模型(DD VS II+ID)的結果前后并不一致，說明目前所得結果并不十分穩定。因此，通過開展更進一步深入的研究仍有一定的必要性。總之，本研究表明ACE基因I/D多態性與T2DM+HTN相關聯，可為進一步的研究提供依據。