牙種植體自身載藥研究進展

何艷君，唐 亮

暨南大學口腔醫學院，廣東 廣州 510632

隨著種植材料和種植技術的發展，種植已成為修復牙列缺損和缺牙的重要方法，但種植體修復中存在著許多缺陷[1]。植入失敗的常見原因包括全身性疾病，如骨質疏松癥、糖尿病；局部因素主要是種植體周圍炎癥。研究表明，種植體周圍感染的發生率高達11.55%[2]。種植體周圍炎癥的發生大多是一個慢性過程，與種植體表面形成細菌生物膜直接相關，一旦形成生物膜，就很難去除它。感染還可能影響頜骨和軟組織，甚至危及患者的生命，因此，預防種植部位早期感染是非常重要的，預防種植周感染的主要方法包括嚴格遵守無菌操作和合理使用抗生素，其中利用種植體自身載藥能夠主動地殺滅表面定植細菌，可明顯降低感染率。

目前通過人工種植牙自身載藥并局部釋放以預防局部感染、改善骨愈合能力、促進種植體早期骨結合、提高種植成功率，因全身毒副作用小、抗菌性強等優勢，已經成為國內外研究熱點[3]。本文通過對種植體表面改性、人工種植牙載藥載體等方面的研究現狀及進展進行綜述。

1 表面改性

表面改性是指通過物理、化學和生物處理，制備出不利于細菌存活的表面結構，以達到顯著的抑菌效果。純鈦種植體已成功使用近30年，它具有良好的力學性能和耐腐蝕性，但缺乏誘導新骨形成的能力，即沒有生物活性[4]；鈦也沒有抗菌能力，它會引起種植體周圍的炎癥，通過改變純鈦種植體的表面粗糙度、自由能和涂層材料性能，可以影響細菌粘附，達到控制感染的目的。

1.1 物理改性

物理改性主要是指種植體表面超微結構的變化。物理改性法不改變純鈦表面的化學成分和化學性質，只改變鈦的表面形貌和粗糙度，是一種幾乎不發生化學反應的改性方法，包括紫外線處理、噴砂酸蝕、等離子噴涂等。粗糙度對細菌黏附的影響更大、更有效，結果表明，鈦的表面粗糙度大于20 nm，有利于蛋白質的黏附，細菌黏附和生物膜的形成較少。

1.1.1 紫外線處理 紫外線照射是用一定波長的紫外線照射植入物的過程。紫外線照射可改變純鈦的表面活性，促進成骨細胞的粘附和增殖同時能顯著降低各種細菌的粘附和生物膜的形成，甚至在血液和唾液污染的情況下保持這一特性[5]。有研究[6]將酸蝕螺旋純鈦植入兔股骨干48 h后，無論有無紫外線照射，結果表明，紫外線照射可在不降低骨密度的情況下，增加鈦種植體冠狀位皮質骨體積，降低感染發生率。

1.1.2 噴砂酸蝕 噴砂是一種由壓縮空氣在控制壓力和時間下驅動的高速射流束，它將材料高速噴射到植入體表面，改變表面粗糙度，擴大表面面積，提高材料的表面活性，提高抑菌能力。噴砂酸蝕表面粗化技術[7]是將常規噴砂和特殊酸蝕處理相結合的方法，優化種植體表面的超微結構，擴大表面與骨組織的接觸面積，改善骨組織與種植體表面的機械鎖定，使種植體表面與軟組織的結合更加優越，更利于控制種植體周圍炎癥的發生和發展[8]。

1.1.3 等離子噴涂 等離子噴涂是利用等離子槍產生直流電弧來加熱和熔化涂層材料，并將其高速噴涂在金屬表面上形成涂層。目前常用的是羥基磷灰石噴涂和鈦漿噴涂，前者是用羥基磷灰石粒子高溫噴涂在種植體表面，快速冷卻后形成裂紋涂層，羥基磷灰石涂層植入物在植入早期可促進骨愈合，加快骨結合速度，提高骨接觸率和界面結合強度；后者采用熔融鈦合金高速噴涂在種植體表面，并快速冷卻，噴涂鈦膏的種植體表面結構粗糙，牙齦卟啉單胞菌和放線桿菌對種植體表面的吸附顯著降低，能有效控制細菌粘附，更有利于成骨細胞的粘附和增殖。

1.2 化學改性

化學改性是指純鈦表面的化學反應，它改變了表面的化學成分，改變了表面的化學特性，使其與細胞表面分子產生特定的相互作用，同時改變了細胞的內部結構和功能，增加了抗菌活性及植入物的活性。化學改性是一種常用的表面修飾方法，包括陽極氧化法、酸蝕法、納米改性技術等。

1.2.1 陽極氧化法 陽極氧化是在相應的電解質和特定的工藝條件下，在金屬陽極上形成氧化膜的過程，經陽極氧化處理的鈦表面對口腔細菌有良好的抗菌作用。將三氯化鈦水解成氯化氫、次氯酸鹽和氫氧化鉈，可提高鈦的抗菌活性，并通過陽極氧化在植入物表面形成二氧化鈦納米管層。納米管表面存在大量的電子和空穴，使納米管表面具有較強的氧化還原能力，并能提高其光催化性能，達到較好的抗變形鏈球菌性能。

1.2.2 酸蝕 酸蝕是一種常見的表面粗化方法，即在不同濃度的酸溶液中對植入物進行處理，形成更為活躍的粗糙表面，植入物周圍的感染主要由生物膜的形成引起。一些學者研究了種植體不同表面結構的生物膜形成條件和速度，包括機械加工表面、噴砂磨料和蝕刻表面以及機械改性蝕刻表面，結果表明，機械改性的蝕刻表面較難獲得初始生物膜[9]，這更有利于控制感染。有研究通過酸蝕改變鈦的表面形態和表面能[10]，能顯著促進成骨細胞的堿性磷酸酶活性和礦化，使金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的生長率降低70%。

1.2.3 納米改性技術 種植體表面的納米形態不僅能抑制細菌粘附，而且能提高成骨細胞的活性。有研究比較4種不同表面處理的鈦板，發現光滑的鈦板更容易引起組織中炎性細胞的浸潤，而納米鈦板具有更明顯的生物相容性[11]。有學者認為載入抗菌劑后抗菌能力則更強[12]。另有資料表明種植體表面的納米結構具有良好的成骨結合能力，對葡萄球菌的形成有長期的抑制作用，并能預防晚期感染；此外，鈦納米管也被證明具有抗菌活性，并能增強抗感染能力，對變形鏈球菌有抑制作用。

1.3 生物改性

生物化學方法通過在種植體表面固定蛋白質、酶和多肽來改變細菌和組織對種植體的粘附性，目前常用的方法有層對層的自組裝、表面吸附生物分子、化學鍵枝固定。

1.3.1 層對層自組裝 層對層自組裝法是利用帶電基板在帶相反電荷的材料表面交替沉積聚電解質多層膜（PEM），通過層層自組裝技術，鈦表面可以成功地構建透明質酸PEM或鄰苯二酚聚電解質多層膜[13-14]，該多層膜可以從生物學角度提高成骨細胞的活性和粘附力，并具有一定的抗菌能力，PEM是由聚賴氨酸和聚谷氨酸交替沉積在鈦種植體頸部形成的，可以增強種植體頸部和軟組織的結合，防止感染的發生。以銀納米粒子、殼聚糖和透明質酸為原料制備了溶菌酶PEM。這是一種制備長效抗菌多層涂層的策略，可有效預防早期植入感染[15]。

1.3.2 表面吸附生物分子 生物分子的表面吸附是通過物理吸附將一些生物分子固定在植入體表面，從而賦予種植體表面一些特殊的功能，結果表明，殼聚糖、海藻酸鈉交聯殼聚糖和果膠交聯殼聚糖在鈦表面的共價鍵可以提高鈦表面的潤濕性，從而提高鈦表面的潤濕性并獲得殼聚糖涂層的溶脹和釋藥性能[16]。表面物理吸附法操作簡單，但易受個體差異的影響，難以控制生物分子的吸附釋放量和表面排列，限制了殼聚糖涂層的應用范圍。

1.3.3 化學鍵枝固定 化學鍵固定是將生物分子通過化學鍵固定在種植體表面，避免了物理吸附方法的一些缺點，使生物分子產生可控的吸附，保持生物分子的特定空間構型和構象，從而使改性的表面與一些生理信號分子產生“配體-受體”相互作用。用氨基硅烷化和戊二醛將鈦表面硅烷化，然后用化學鍵將其它生物分子的氨基或羧基與鈦表面結合，兩組之間的相互作用，產生了抗菌效果。

2 人工種植牙藥物載體

人工牙科藥物載體是將載體與人工牙結合，改變藥物進入人體的方式及其在體內的分布，控制藥物釋放速率的系統，目前常用的牙科植入載體有二氧化鈦納米管、鈣磷涂層等。

2.1 二氧化鈦納米管

自首次報道二氧化鈦納米管（TNT）作為藥物載體以來，研究發現，與光滑的鈦表面相比，TNT具有良好的物理化學性質和生物相容性[17]。它不僅能抑制鈦種植體表面金屬離子的釋放，而且能提高其耐磨性和耐腐蝕性。更重要的是，它的納米級表面形態提供了更大的表面積和體積，以吸收和容納更多的藥物到其表面和空腔，有效地增加了藥物的局部負載，而它的管狀結構結構可以限制載藥從其表面和腔道的釋放速率，從而延長藥物的釋放時間，達到持續釋放的效果。此外，研究表明，當TNT作為抗菌劑的載體時，抗菌劑不僅可以沉積在材料表面，甚至有一定數量的藥物滲透進入納米管。當慶大霉素、銀離子、氧化鋅和其他抗菌物質被加載到TNT中時，可以顯著抑制植入物表面的細菌粘附和生長[18]。

2.2 生物陶瓷載體鈣磷涂層

羥基磷灰石是藥物釋放的載體，簡單的磷酸鈣涂層材料缺乏與宿主細胞直接作用的能力，難以攜帶和釋放抗生素，復合方法可提高其生物反應性、載藥能力和釋藥能力。在羥基磷灰石涂層中加入銀和鍶，不僅促進成骨細胞的增殖和堿性磷酸酶的活性，而且增強了抗細菌能力，通過釋放銀離子獲得的抗菌活性持續1周以上。以磷酸鈣為載體的復合種植體抗菌涂料具有良好的臨床應用前景[19]。

2.3 聚合物載體

首次采用聚乳酸-共-乙醇酸共聚物在種植體表面制備生物降解涂層，聚乳酸-共-乙醇酸微球系統具有降低藥物毒性、控制藥物釋放、延長藥物作用時間的特點。它可以裝載脂溶性、水溶性和蛋白質樣生長因子。降解速率和藥物釋放性能受分子量、組成比、微球體積、表面形態和環境溫度的影響。根據不同的用途，可以制備不同載藥量和釋藥速率的聚乳酸-共-乙醇酸微球[20]。研究將純銀納米管與聚乳酸-共-乙醇酸涂層結合，可抑制多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌，提高成骨細胞堿性磷酸酶活性，促進基質礦化和成骨相關信號分子的表達[21]。

2.4 生物分子涂層

生物分子如膠原、生長因子、多肽等生物分子能引導細胞粘附，促進骨結合，與某些抗菌劑或抗菌材料結合具有良好的雙重功能。細胞外基質蛋白可作為骨形成細胞的支架影響其遷移、黏附、分化等生物學功能[22]，其涂層能吸附抗生素，具有抗菌性能。骨形成蛋白在骨組織修復過程中參與調解多種細胞行為，骨形成蛋白-2可顯著促進成骨細胞堿性磷酸酶活性及細胞外基質礦化[23]。體內外實驗表明脫氧核糖核酸涂層具有良好的生物活性，能影響成骨細胞樣細胞的分化，具有良好的組織相容性。與無涂層種植體相比，膠原或磷酸鈣涂層種植體具有明顯的促進骨再生的能力[24]。

2.5 多孔鉭涂層

金屬鉭具有良好的力學性能和生物相容性，已經成為繼鈦之后的一種新型生物材料。可用于牙種植體、股骨頭壞死等相關領域[25]，能產生良好的骨結合和初始穩定性，被稱為小梁骨植入物。此外，它還具有與骨組織（松質骨和致密骨之間）相同的彈性模量，能將咬合力分散到周圍組織，避免長期口腔功能負荷時的應力集中[26-27]。多孔鉭人工種植牙主要包括多孔鉭涂層種植體和多孔鉭種植體兩類，該類種植體表面的高孔隙結構增加了表面自由能和親水性，有助于蛋白質的吸附，促進成骨細胞的粘附、增殖和分化[28]。同時，其開放的微孔形態有利于裝載各種藥物和細胞因子，顯示人工種植體，局部藥物裝載的巨大潛力對提高種植體與系統性慢性病的初始穩定性和長期骨整合具有重要意義[29]。

3 小結

表面改性對宿主的副作用不大，但其抗菌活性相對較弱，種植體-宿主界面的抗菌涂層材料對降低種植體相關感染具有重要的臨床意義。以二氧化鈦納米管、磷酸鈣等為載體的復合抗菌涂料具有良好的生物特性和載藥、釋藥能力。其抗菌效果明顯優于傳統的全身性抗生素治療，具有廣闊的臨床應用前景，但仍存在藥物釋放率和釋放量難以控制、初始突然釋放局部濃度高、難以維持長期抗菌活性等問題，尚處于初步研究階段，有待進一步研究和解決。