ER,PR,DAPK3,c-Myc在子宮內膜癌中的表達及臨床意義

趙鳳麗 劉保明 宋健 田東

【摘 要】目的：探討子宮內膜癌中的死亡相關蛋白激酶-3（DAPK3）、c-Myc的表達及臨床意義。方法：收集190例子宮內膜癌患者的病例資料，采用免疫組織化學法對子宮內膜癌組織中的ER，PR，DAPK3、cMyc表達水平進行檢測，對比、分析檢測結果。結果：DAPK3、c-Myc在子宮內膜癌組織中的陽性率明顯高于正常增生期子宮內膜組織。隨FIOG分級升高，ER、PR、DAPK3趨向于低表達，而c-Myc相對趨向于高表達。結論：ER、PR、DAPK3、c-Myc的異常表達與子宮內膜癌的發生發展密切相關，其可能與細胞增殖、凋亡功能的異常有關。

【關鍵詞】子宮內膜癌;DAPK3;c-Myc

中圖分類號： R737.33 文獻標識碼： A文章編號： 2095-2457（2019）01-0188-002

子宮內膜癌（Uterine Corpus Endometrial Carcinoma，UCEC）是一種惡性度極高的婦科腫瘤，其起病具有隱秘性，早期可無任何癥狀，臨床中約有近70%的腫瘤患者確診時即已經達到晚期[1]。近年來，我國子宮內膜癌的發病率及死亡率呈現逐年上升的趨勢[2]。該病如能在早期診斷，其規范化治療后的5年生存率可達80%[3]，這一數據較卵巢癌、宮頸癌等其他婦科惡性腫瘤要好，但由于其早期癥狀及其不典型，很多患者就診時往往錯過最佳治療時機[4]。目前除了子宮內膜分段診刮術，還沒有較容易實施的早期篩查方法。因此，探索特異性及敏感性較高的血清特標志物則成為了當前研究的重點。死亡相關蛋白激酶-3（DAPK3）屬于凋亡激酶家族，參與細胞的增殖、凋亡、炎癥反應等各項進程，cMyc是一種癌基因，在腫瘤細胞的增殖、轉移及凋亡的過程中均發揮作用。本研究通過檢測子宮內膜癌中兩者及ER、PR的表達情況，分析它們之間的相關性，探討其在子宮內膜癌發生、發展和預后方面的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015年6月—2018年6月收治的190例子宮內膜癌患者作為研究對象，患者年齡52.38±12.44歲，其中子宮內膜樣腺癌156例，腺鱗癌18例，棘腺癌9例，子宮乳頭狀漿液性腺癌5例，透明細胞腺癌2例。

納入標準：（1）入組患者均經手術病理檢查明確診斷為子宮內膜樣癌;（2）患者入組前未接受過包括內分泌、放療或化療等可能影響腫瘤細胞的方案;（3）本實驗經濱州醫學院附屬醫院倫理委員會批準，征得患者知情同意。

1.2 主要試劑

兔抗人DAPK3多克隆抗體，兔抗人cMyc多克隆抗體均自Abcam公司。免疫組化試劑盒及DAN試劑盒均購自北京中山金橋公司。

1.3 方法

操作步驟均嚴格按照試劑盒上的說明書進行，所有標本靜4%中性甲醛固定，石蠟包埋，3μm切片，HE染色后，抗原修復，修復后進行DAB顯色，蘇木精復染封片。

1.4 染色結果判定

由3名病理科副高級職稱醫師分別獨立閱片，取3人計分平均值。染色結果判讀采用半定量法，隨機選取10個高倍視野，每個視野觀察至少100個細胞，計算陽性細胞數百分比。結果分為胞質染色和陽性細胞數兩部分，胞質染色呈淡黃色、黃色、棕黃色分別計1分、2分、3分;每個高倍視野下陽性細胞數百分比以5%一下、5%～20%、21%～50%、51%～75%、75%以上分別計0分、1分、2分、3分、4分。將兩種方式的計分結果相乘，結果分為陰性（0分）、低表達（1～4分）、高表達（≥5分），低表達與高表達均為陽性。

1.5 統計學方法

計數資料采用樣本數表示，采用卡方檢驗，計量資料采用t檢驗，統計采用SPSS18.0錄入并分析結果，以P<0.05有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

患者一般情況見表1：

2.2各分期ER、PR、DAPK3、c-Myc表達情況

本研究檢出FIGOI期121例、II期39例、III期30例，各分期ER、PR、DAPK3、c-Myc表達情況見表2：

3 討論

子宮內膜癌是發生于子宮內膜的一組上皮性惡性腫瘤，以腺癌最為常見，是女性生殖道三大惡性腫瘤之一，占女性生殖道惡性腫瘤的20%～30%，近年來發病率呈上升趨勢。原癌基因、抑癌基因、激素代謝相關基因的突變和多態性均會增加子宮內膜癌的發病風險。子宮內膜在單一的雌激素持續作用下且缺乏孕激素對抗會發生癌變，雌、孕激素通過調節雌激素受體 （estrogen receptor，ER）、孕激素受體（prosgestogen receptor，PR）來發揮作用，ER主要以 ERα和ERβ兩種形式存在，當前有研究發現，ERα可能作為治療靶點參與UCEC內分泌治療[5]。同樣地，在多數激素依賴型UCEC患者子宮內膜中可發現PR，但PR水平其在漿液性癌、透明細胞癌中幾乎不表達[6]。因此，通過降低子宮內膜對雌、孕激素的敏感性，可降低子宮內膜癌的發生風險。

死亡相關蛋白激酶-3（Death-associated protein kinase-3;DAPK3）隸屬于凋亡激酶家族，參與多種機體功能，如平滑肌收縮、細胞增殖、細胞凋亡、炎癥反應等過程[7]，近年來作為腫瘤細胞凋亡因子而被廣泛研究[8]。由于DAPK3 具有促細胞凋亡作用，所以多數學者都認為DAPK3具有抑制腫瘤細胞進展的作用。有研究顯示[7]，低表達的DAPK-3與子宮內膜癌患者的不良預后密切相關。

C-myc基因是原癌基因Myc家族成員，在細胞核內受異常Wnt信號通路調控，具有調控細胞增殖分化和凋亡過程的作用。在UCEC患者中，C-myc的過度表達與患者的病理分期、惡性程度、生存期等密切相關，C-myc高表達率與UCEC的惡變程度呈正相關[9]，FIGO分期越高，C-myc高表達率越高;并且C-myc高表達者5年生存率明顯低于低表達患者。這說明C-myc的過度表達參與了UCEC細胞分化、惡變及擴散等多個過程，對患者的預后有顯著影響[10]。

我們選取的子宮內膜癌病例包括FIGOI期121例、FIGOII期39例、FIGOIII期30例，研究結果顯示，FIGO分級越高的病例ER、PR、DAPK3越趨向于低表達，c-Myc相對趨向于高表達。這與前述研究結果相符，說明ER、PR、DAPK3、c-Myc的異常表達與子宮內膜癌的發生發展密切相關，其可能與細胞增殖、凋亡功能的異常有關。

【參考文獻】

[1]Morice P，Leary A，Creutzberg C，et al.Endometrial cancer[J].Lancet，2016，387（123）：1094-108.

[2]Matias Guiu X，Prat J.Molecular pathology of endometrial carcinoma[J].Histopathology，2013，62（1）：111-23.

[3]Baser E，Gungor T，Togrul C，et al.Preoperative prediction of poor prognostic parameters and adjuvant treatment in women with pure endometrioid type endometrial cancer：what is the significance of tumor markers[J].Eur J Gynaecol Oncol，2014，35（5）：513-8.

[4]Usui T，Okada M，Yamawaki H.Zipper interacting protein kinase（ZIPK）：function and signaling[J].Apoptosis，2014，19（2）：387-91.

[5]Li X，Gao Y，Tan M，et al.Expression of HE4 in endometrial cancer and its clinical significance[J].Biomed Res Int，2015（13）：437468.

[6]Li J，Deng Z，Wang Z，et al.Zipper-interacting protein kinase promotes epithelial-mesenchymal transition，invasion and metastasis through AKT and NF-k B signaling and is associated with metastasis and poor prognosis in gastric cancer patients[J].Oncotarget，2015，6（10）：8323-38.

[7]史艷平，史素娥.DAPK3、c-Myc在子宮內膜癌組織中的表達特征及對患者預后的影響[J].醫藥論壇雜志，2018，39（08）：88-90.

[8]程幸，陳小麗.子宮內膜癌血流動力學參數與病灶內惡性生物學分子表達量的相關性研究[J].海南醫學院學報，2017，23（19）：2732-2734+2738.

[9]陳晨，郭遂群.子宮內膜癌組織中DAPK3和c-Myc的表達及其與患者預后的關系[J].南方醫科大學學報，2016，36（06）：863-869.

[10]張金玲，李巖.子宮內膜癌的分子生物學進展[J].中國婦幼保健，2018，33（15）：3588-3590.