血漿纖維蛋白原和血小板計數與ⅢA～ⅣB期CRC患者預后的相關性分析

容國義，盧言琪，沈 健

(重慶市九龍坡區中醫院腫瘤科 400080)

結直腸癌(colorectal cancer，CRC)是一種最為常見的消化系統的惡性腫瘤，其發病率在世界范圍內位居第3，僅在肺部惡性腫瘤和乳腺惡性腫瘤之后，而其病死率在惡性腫瘤病死率中處于第4位， 僅次于肺癌、肝癌、胃癌[1-2]。隨著人口基數的不斷增加、人口老齡化的推進和現代社會生活方式的改變，我國的CRC發病率不斷攀升[3]，發病率和病死率位居第5位[4-5]。及早發現并于患病早期行CRC根治術的患者預后好，而晚期患者預后往往不理想。當前臨床上最為常用且可信度較高的對CRC患者預后的判斷方法是 TNM分期法。但臨床上能夠影響CRC患者疾病進展、轉歸、預后的因素非常多[6]，僅僅依靠TNM 分期法對CRC患者的預后進行分析和預測存在諸多問題。在同一TNM分期中的CRC 患者預后也會差異很大，并且有部分早期CRC患者仍存在遠端轉移等問題。

多項研究表明，在腫瘤的浸潤生長和遠端轉移這一過程中，血液的高凝狀態發揮著非常重要的作用[7-8]。WANG等[9]研究發現，抗凝藥物的使用能延長腫瘤患者的總生存期(overall survival,OS)。GRAN等[10]研究發現，反映凝血功能的相關指標D-二聚體的異常升高可能會增加惡性腫瘤的患病風險。LIU等[11]研究發現，惡性腫瘤患者常常伴有血小板計數的異常升高，這種情況尤其在進展期和晚期的惡性腫瘤患者中更為常見。本研究探討血漿纖維蛋白原和血小板計數對ⅢA～ⅣB期CRC患者預后的影響，為臨床醫生判斷CRC患者的疾病情況和推測患者的預后提供方便、廉價、較為可靠的指標，并為今后進一步研究ⅢA～ⅣB期CRC治療方法提供新的思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 2010年6月至2017年5月本院收治的ⅢA～ⅣB期CRC患者55例，按照初診時纖維蛋白原水平及血小板計數是否高于臨界值分組。入選標準：(1)受試者能夠理解和遵守試驗方案中所列的參數，由獨立倫理委員會(IEC)/機構核查委員會(IRB)簽署知情同意書；(2)年齡大于或等于18歲；(3)細胞學和(或)病理組織學的檢查診斷為CRC；(4)X線片、CT、MRI、核素骨顯像、PET-CT、超聲等影像學檢查和術后病理符合UICC/AJCC7th TNM分期標準中ⅢA～ⅣB期；(5)根據RECIST 1.1版的腫瘤療效評價標準，來自至少1家醫院的CT掃描表明受試者至少有1個可測量的相關病變；(6)育齡期女性和男性同意在入選研究前、研究期間和完成研究后的隨訪期內采用適當的避孕措施。育齡期女性在研究開始前7 d內的尿妊娠試驗為陰性和(或)絕經后至少12個月的非育齡期女性。排除標準：(1)根據美國國家癌癥研究所提供的通用不良事件評價標準(NCI CTCAE)的定義，受試者具有2級以上的腦病；(2)左心室射血分數小于50%；(3)接受治療性抗凝劑治療，包括用低劑量阿司匹林、氯吡格雷及其他抗凝藥物；(4)既往或目前存在與原發部位不同的或組織學不同的癌癥，除外宮頸原位癌、皮膚非黑色素瘤或膀胱原位癌；(5)在入選研究前3年以上治愈的任何癌癥患者；(6)臨床上存在顯著的不可控且影響患者生存的腫瘤以外的疾病；(7)患有嚴重的心臟、肝臟、腎臟疾病，糖尿病、風濕性關節炎、慢性阻塞性肺疾病；(8)合并血液系統疾病；(9)處于妊娠期或哺乳期的女性。

表1 纖維蛋白原水平和血小板計數與患者各臨床特征之間的關系

1.2方法 患者接受治療之前0～2 d，采用日本SYS-MEX2CA6000型血凝儀通過Clauss法測定血漿纖維蛋白原水平，血小板聚集儀檢測血小板計數。基線評估后按照每3個月進行隨訪，RECIST 1.1標準評價腫瘤治療療效，記錄生存時間。

1.3統計學處理 采用SAS9.2統計軟件進行分析。計數資料以頻數表示，組間比較采用χ2檢驗，應用Kaplan-Meier及Log-rank檢驗對生存率曲線比較。Cox回歸模型進行多因素分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1纖維蛋白原水平、血小板計數和患者臨床特征的關系 纖維蛋白原、血小板計數高低水平組在性別、年齡、吸煙情況、飲酒情況、化療與否、腫瘤部位、復發轉移、1年生存率之間差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2單因素生存分析 隨訪時間3～69 個月，隨訪期間有47例死亡。將患者的年齡、性別、吸煙情況、化療與否、飲酒情況、腫瘤部位、復發轉移、纖維蛋白原、血小板計數納入患者OS 的單因素生存分析，結果顯示復發轉移、纖維蛋白原水平和血小板計數是ⅢA～ⅣB期CRC患者OS的預后因素(P<0.01)，見表2。

表2 ⅢA～ⅣB期CRC患者OS的單因素分析

2.3相關性分析 采用Kaplan-Meier及Log-rank檢驗分別對纖維蛋白原高水平組和纖維蛋白原低水平組、血小板計數高水平組與血小板計數低水平組的生存率曲線進行比較。纖維蛋白原高水平組中位生存期12個月，而纖維蛋白原低水平組中位生存期38個月，差異有統計學意義(P<0.01)，見圖1。血小板計數高水平組中位生存期11個月，血小板計數低水平組中位生存期38個月，差異有統計學意義(P<0.01)，見圖2。

圖1 纖維蛋白原對OS影響的Kaplan-Meier曲線

圖2 血小板計數對OS影響的Kaplan-Meier曲線

2.4Cox多因素生存分析 分析結果顯示復發轉移、纖維蛋白原水平、血小板計數是ⅢA～ⅣB期CRC患者OS的獨立預后因素(P<0.01)，見表3。

表3 ⅢA～ⅣB期CRC患者OS的Cox多因素分析

3 討 論

癌癥患者中普遍存在凝血功能異常，其凝血纖溶系統常被激活，伴高凝狀態的惡性腫瘤進展活躍[12]。最常見的凝血功能異常包括血小板計數升高，各種凝血因子的增多與激活，纖維蛋白原及各種纖維蛋白降解產物增多等。

血小板數量的升高可能通過下列途徑影響腫瘤的預后。(1)血小板對癌栓形成的影響：通過存在于血小板上的重要的黏附分子P-選擇素的介導，血小板與腫瘤細胞結合使腫瘤細胞聚集并形成癌栓[13]；(2)促進細胞聚集：腫瘤細胞釋放漿膜微泡(microvesicles，MVs)，漿膜微泡中的組織因子(tissue factor，TF)能促進血小板的活化并促進腫瘤細胞的聚集[14]。血小板可通過其表面的整合素與腫瘤細胞表面的解聚素金屬蛋白酶9相結合，從而促進血小板和腫瘤細胞黏附聚集[15]；(3)促進腫瘤血管的生成與轉移：血小板通過釋放多種細胞因子使內皮細胞收縮、皮下基質暴露，并促進腫瘤細胞與內皮下基質的黏附。在炎性細胞的輔助下，腫瘤細胞以微栓塞的形式滲出，伴隨著腫瘤細胞的滲出，血小板釋放血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等多種細胞因子，促進腫瘤血管生成從而促進腫瘤細胞的轉移[16-17]，而新血管的產生意味著更多氧氣和營養的供應，對病灶的增大至關重要；(4)血小板可對腫瘤細胞形成保護：腫瘤細胞的存活、轉移、活化需躲避循環系統的機械力造成的損傷和免疫系統的殺傷作用。血小板活化后可通過多種黏附分子的作用，使自身內皮細胞與腫瘤細胞互相聚集、黏附并形成的腫瘤細胞與血小板聚集體，增強腫瘤細胞對循環系統機械力造成的損傷的耐受[18]。自然殺傷細胞可以直接或者間接殺傷惡性腫瘤細胞，而血小板可通過促使腫瘤細胞逃脫自然殺傷細胞的識別和殺傷作用而保護腫瘤細胞[19]。

纖維蛋白原是凝血過程中的主要蛋白質，是存在于血漿中的一種球蛋白，參與血小板及腫瘤細胞的黏附。TIAN等[20]研究發現血漿中纖維蛋白原水平的異常升高往往預示著卵巢癌患者的不良預后。腫瘤患者增高的纖維蛋白原及其各種降解產物，能促進血小板與腫瘤細胞黏附聚集和腫瘤細胞的遠端轉移[21]。纖維蛋白原能聚集在惡性腫瘤周圍，并增加血液中惡性腫瘤細胞的存活率[22]。

本研究檢測ⅢA～ⅣB期CRC患者治療前血漿纖維蛋白原水平及血小板計數并對患者的預后進行分析。結果顯示，纖維蛋白原、血小板計數高低水平組在性別、年齡、吸煙情況、飲酒情況、化療與否、腫瘤部位、復發轉移、1年生存率之間差異無統計學意義(P>0.05)，在生存率曲線差異有統計學意義(P<0.01)，Cox多因素生存分析顯示纖維蛋白原水平、血小板計數是ⅢA～ⅣB期CRC患者OS的獨立預后因素。

本研究證實纖維蛋白原及血小板計數可作為ⅢA～ⅣB期CRC患者OS的獨立預后因素，對于判斷CRC患者情況及推測患者的預后具有一定的意義。但由于本研究病例數量較少，納入分析的因素也較少，未研究無疾病進展期的情況，在后續研究中將進一步改善。