經典黑膏藥劑型的 “方藥-效用”特征

朱 婷， 李英鵬， 呂邵娃， 李永吉?

（1.黑龍江中醫藥大學藥學院，黑龍江哈爾濱150040；2.天津中醫藥大學中藥學院，天津300193）

黑膏藥是以植物油經高溫炸取中草藥成分后加入紅丹熬制成黑褐色硬膏，攤涂于裱褙材料上，貼敷于皮膚的外用制劑，《理瀹駢文》認為其 “膏主通治，統六經”“膏包百病”等，兼有內治和外治的功效，尤其在促 “腠理開闔”和 “活血通絡”方面備受歷代醫家推崇。黑膏藥處方龐大，一方常用幾十味甚至上百味藥材，但其 “雜中有序、序中有理”大致可分為三部分：方一為基質方，由植物油和紅丹組成；方二為基礎方，由姜、蔥、韭、蒜、薤、槐、柳、桃等辛溫熱類藥物組成；方三為主治方，遣藥組方依據辨證立法而定。本文就 《理瀹駢文》中記載黑膏藥的方藥組成、功效特點進行整理分析，旨在為解析這一經典劑型的作用機制提供參考。

1 黑膏藥基質方特點

基質方是指黑膏藥處方中的植物油和紅丹，兩者在煉制過程中發生一系列復雜的化學反應，主要包括聚合、氧化、皂化、加成4個過程， “煉油下丹，熬制成膏”是黑膏藥成型的關鍵步驟。在煉油階段，一方面植物油中的亞油酸酯受熱后部分異構化，并與余下的原型亞油酸酯發生聚合反應，生成具有支鏈的六元碳環結構而增加稠度；另一方面當油溫升高時，甘油二酸酯發生分子間羥基脫水縮合反應，飽和脂肪油脂增多，分子量顯著增大，分子間內聚力增強，從而向親脂性靠攏，黏度隨之增加，另外游離的甘油脫水形成丙烯醛，然后又與亞油酸酯加成形成環狀化合物，繼續增稠。在 “下丹”階段，油脂在金屬氧化物的作用下進一步發生氧化、皂化、加成反應［1］，該階段提供了皂基的鉛離子，是成膏關鍵步驟，同時也是黑膏藥廣受詬病的主要原因。堿金屬 （鋇、鈣、鎂、鍶）與堿土金屬 （鋰、鈉、鉀、銫）均能與油脂反應生成相應金屬皂［2］，周德和等［3］曾用氧化鋅替代紅丹下丹，得到在30～37℃時可軟化的基質，避免了鉛的大量吸收。但 《潤滑脂的制造和應用》［2］中指出，鉛基皂耐熱，與水接觸時會成乳化狀態，而鋅基皂具有抗水性，故在黑膏藥起效機制尚未明晰之前應避免貿然更改處方。

傳統黑膏藥基質烏黑發亮，油潤細膩，老嫩適度，貯藏狀態下因其質地堅硬、滲透性差而對內部藥物起到隔離保護的作用，而使用前微熱烘烤又可釋放藥物，具有緩釋作用［4］，性能獨特且優良。基質可單獨使用，也可配入具有解毒、活血、止痛等作用的藥物來制成不同功效的黑膏藥，如 《備急千金要方》中記載的烏麻膏，僅用麻油與紅丹熬制而成，可治療瘡癰癤腫，有止痛生肌作用。

2 黑膏藥基礎方特點

基礎方是指黑膏藥處方中常配伍出現的一類活血化瘀、芳香走竄的藥味，用以 “率領群藥、開結行滯，直達其所”。它往往獨立于膏藥施治之外，保持相對固定的方藥組成，通常有干姜、鳳仙、蔥白、菖蒲等辛溫熱類藥物。吳尚先指出： “開竅有香 （冰片、麝香、沉香、檀香、菖蒲之類），破結有辛 （胡椒、白芥、干姜、官桂之類），發散用姜、蔥、韭、蒜，熱用椒、茴等，皆膏內應有之藥”。

根據 《理瀹駢文》中記載完整處方、工藝、功效、用法的黑膏藥方劑，按基礎方藥物組成和各味藥的出現頻次，以藥名 （出現概率）的形式表示，依次為生姜 （100%）、桑枝 （100%）、 鳳仙 （100%）、 蔥白 （86%）、 菖蒲（82%）、槐枝 （82%）、柳枝 （82%）、韭白 （64%）、大蒜頭 （64%）、 白芥子 （55%）、 艾 （50%）、 川椒（45%）、烏梅 （45%）、干姜 （36%）、桃枝 （36%）、胡椒 （36%）、 菊花 （36%）、 薤白 （32%）、 益母草（32%）、 側柏葉 （27%）、 蒼耳草 （27%）、 萊菔子（27%）、棗 （27%）、竹葉 （23%）、炮姜 （18%）、地丁（18%）、花椒 （18%）、竹茹 （18%）、佛手 （14%）、茴香 （14%）、木瓜 （14%）、 冬青 （14%）、枸杞 （9%）、桑枇杷葉 （9%）、薄荷 （9%）、榆 （9%）、百合 （9%）、韭蒜頭 （5%），共38味。基礎方藥物類別、性味、歸經情況見表 1～2。

表1 基礎方藥物類別使用頻數

表2 基礎方藥物性味、歸經

由表1可知，基礎方中解表藥、止血藥、溫里藥、祛風濕藥、活血化瘀藥所占比例較大，表明該藥組以發汗解表、溫經止血、溫里祛寒為主，兼有活血化瘀、祛風濕等治療法則。由表2可知，在38味藥物中辛、苦味所占比例最大，其次是甘味，辛能散能行，苦能燥濕，甘能補益；性以溫平居多，辛溫藥11味，可散寒、行氣、活血，而苦溫藥6味，可去寒濕，配伍后可奏行氣活血、散寒除濕之功效。機體各臟器協同配合，整合調節，藥物歸經涉及全身臟腑，體現了方藥整體效應。

隋峰［5］發現，中藥辛溫藥性的客觀屬性和分子基礎與瞬變感受器電位離子通道 （TRP）存在規律性聯系，該通道蛋白在許多生物過程中起作用，感知內外環境溫度變化和傷害性刺激是其最重要的生理功能之一［6］。大量研究表明， 辣椒堿［7］、 胡椒堿［8-9］、 姜黃素［9］、 姜烯醇［9］等具有辛辣屬性的化合物是TPRV1敏感刺激的激動劑，而樟腦［10］通過異源表達也可以激活TRPV1；芥末油、肉桂、大蒜、姜中的辛辣化合物［11］和牛至中的香芹酚［12］，肉桂油中的肉桂醛和肉桂醇，冬青油、丁香油中的芳香化合物［13］，高良姜中的乙酰氧基醋酸乙酯［9］等是TRPA1受體激動劑； 薄荷醇［9，14］、 黃芩苷、 大黃素［15］等是 TRPM8 受體激動劑，而吳茱萸堿、桂皮醛［13］能下調 TRPM8表達，對TRPV1受體是先激活后脫敏；另外還發現少數TRPV3受體激動劑，如丁香酚、樟腦［10］等。TRP通道蛋白調節體溫的生物學效應機制復雜，可能涉及皮膚血管擴張的散熱過程及以氧消耗增加為特征的產熱過程，由此推測，黑膏藥基礎方的作用機制可能為機體對強烈刺激采取的緊急躲避行為 （包括促進血管擴張、循環加快、代謝增快）有利于藥物快速轉運，同時使組織胺、緩激肽、5-HT等致痛致炎物迅速清除，癥狀得以改善，從而達到治療作用。

3 基于痹癥治療的黑膏藥主治方特點

主治方是指在辨證立法的基礎上選擇相應藥物配伍組成的藥組，基于 《理瀹駢文》中收載的黑膏藥方劑，以治法功效 （所占比例）表示，依次為散寒 （52.17%）、散熱（34.78%）、 補氣 （5.87%）、 安胎 （4.35%）、 催產（2.83%）。由此可見，黑膏藥以 “發散”為主要應用，又以 “散寒”居多，而治療痹癥是黑膏藥內治法中最初、最常見也是療效最顯著的應用。

3.1 黑膏藥制劑與內服制劑的用藥差異 從方中所用藥味數量上來講，黑膏藥處方用藥數目遠多于內服制劑，其大而全面，數病通治，用藥重活血通絡，如治療痹癥的黑膏藥處方常需30味左右藥味，而內服制劑中所用藥味以3～10味居多。吳尚先對黑膏藥組方龐大的原因解釋為 “……約以三四十種，以一方為主，如湯之有君藥，參以二方三方，如湯之有臣、佐、使藥”，可理解為湯方中一味藥對應膏方中一類藥。由于外用貼劑透皮藥量有限，為保障方劑效力并使其在小劑量時仍具有較強藥理作用，常采用相須配伍，吳尚先云：“物以雜而得全，功以協而成和”，李時珍亦指出：“相須者，同類不可離也”，將性味、功效相似的藥物配合應用，可增強與原單味藥共有或相類似的功效。相須配伍后的綜合效力不是組成各藥物功效強度的簡單累加，而是表現為協同作用，大大超過單味藥效力的總和［16］。

從用藥劑量上來講，膏藥處方中每味藥的劑量遠大于內服制劑。膏藥方中每味藥的投藥量約60 g，而以湯劑為代表的內服制劑則在10 g左右，前者所含高劑量藥物提供了經皮滲透的動力，并在局部形成較高的藥物富集，維持恒定的組織藥物高濃度和較強的藥理效應。另外，張泉龍［17］給大鼠分別口服 0.3 mg／kg 烏頭堿、 經皮 25 mg／kg 烏頭堿后進行藥動學實驗，發現兩者 AUC0～∞分別為（202.07±99.51）、 （161.02±54.22） ng／（mL·h）， 表明高劑量下外用制劑的全血藥物濃度仍較低，制劑中毒性、烈性藥材產生的毒副作用較內服制劑也大幅度降低，制劑安全性得以保證。

3.2 基于痹癥治療的黑膏藥制劑用藥特點 在治療痹癥的黑膏藥處方中，高頻次使用的藥味依次為生川烏、羌活、生地、當歸、生草烏、白芷、乳香、沒藥、肉桂、穿山甲等，其中解表藥、祛風濕藥、活血化瘀藥均占18%左右，補虛藥、清熱藥、溫里藥均占11%左右；湯劑處方中高頻次使用的藥味依次為甘草、當歸、防風、羌活、麻黃、細辛、川芎、黃芪、茯苓等，其中補虛藥約占39%，解表藥約占28%，活血化瘀藥約占11%。痹痛核心病機在于腎虛，所用藥味應具有補益強壯、攻邪解毒之效，湯劑方中補虛藥所占比重最大，藥與病合；黑膏藥用藥選擇上解表藥、活血化瘀藥與祛風濕藥并重，彰顯其 “腠理開闔、活血通絡”的基礎治則。基于前文所述治療痹病的方劑，對處方中所用藥材性味進行統計分析，結果見表3。

表3 黑膏藥與內服制劑處方用藥在痹病治療中的性味

由表可知，內服湯劑、黑膏藥治療痹病的藥味均以辛甘苦為主，藥性以溫平居多，辛能發散行氣，甘能補益和中，苦能燥濕堅陰，溫能溫經通絡，性味配伍后可奏行氣活血、散寒除濕、扶助正氣之功，雖然辛味藥在2種劑型中均為最主要藥味，但黑膏藥中的使用頻率明顯更高。縱觀古今，黑膏藥處方常出現辛藥 （辛涼而解肌，解肌而發汗）、溫藥 （煎浴可汗）等發散解表、行氣行血、使血脈流通的藥物，可能是彌補經皮吸收通透性差的缺陷。另外，“生、毒、烈、香”藥物在黑膏藥中使用頻率也很高，見表4。

表4 黑膏藥與內服制劑在痹病治療中 “生、毒、烈、香”藥物的使用頻率

以附子、南星、半夏、牙皂、大戟等為代表的毒性藥物普遍具有較強的藥物效力，故在等效應條件下使用“生、毒、烈、香”藥物的劑量更少，符合經皮給藥制劑的設計要求。皮膚是一個很好的屏障，藥物透皮速率一般不高，為達到臨床治療要求，劑量需求大者經皮給藥系統的面積也要大，但60 cm2是患者可接受的最大面積，故只有劑量小、藥理作用強的藥物才更宜制成經皮給藥系統。以菖蒲、冰片、麝香、蘇合香等為代表的芳香藥物普遍具有 “開竅、化濁、溫通”的效用，善行十二經，能上達肌膚，內入骨髓，具有行經通絡、消腫止痛的功效，而且能引諸藥達病所，加速傷病痊愈，是黑膏藥處方中不可或缺的一部分。

4 結語

黑膏藥在歷代醫家長期臨床實踐中積累了豐富的經驗，本文查閱相關名家著作歸納出其五大劑型特點：第一，處方藥味多，藥量大，組方理論獨特性；第二，高溫煉油，油丹化合成膏，制備工藝獨特性；第三，基質可融，摻入細藥，載藥釋藥獨特性；第四，穴位貼敷，內病外治，臨床應用獨特性；第五，消腫拔毒，祛風通絡，療效發揮獨特性。為驗證是否由于上述劑型獨特性產生了黑膏藥優于其他外用制劑的臨床療效，相關研究可從以下方面著手：以遵循古方古法為出發點，破解黑膏藥制備過程中各環節的意圖，建立符合中藥整體特點的制劑研究模式和評價體系；充分借助界面科學、高分子科學、電子技術、機械科學、生物技術等現代科學的前沿技術，助力實現黑膏藥形態、效應等方面的相關研究。綜上所述，充分挖掘黑膏藥這種傳統劑型的精髓，可為研究新一代中藥外用劑型、開發系列新型中藥復方外用制劑提供理論依據和技術支撐。