奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊治療十二指腸潰瘍119例

張馨梅 ，張振玉 ，孫士其 ，胡乃中 ，呂農華，王少峰 ，楊玉秀 ，倪潤洲，丁巖冰

(1.南京醫科大學附屬南京醫院、南京市第一醫院消化科，南京 210006；2.安徽醫科大學第一附屬醫院消化科，合肥 230000；3.南昌大學附屬第一醫院消化科，南昌 330000；4.蘇州大學附屬第二醫院消化科，蘇州 215000；5.河南省人民醫院消化科，鄭州 450000；6.南通大學附屬醫院消化科，南通 226000；7.江蘇省揚州市第一人民醫院消化科，揚州 225000)

十二指腸潰瘍是消化系統的常見病和多發病，其發生是由于對胃腸黏膜有損傷作用的侵襲因素和黏膜自身防御因素之間失去平衡的結果。質子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)是臨床上抗消化性潰瘍的首選藥物，其中奧美拉唑為第一代PPI，呈弱堿性，遇酸后容易轉化成次磺胺化合物，后者胃腸道生物利用度低[1]。傳統的奧美拉唑均為口服腸溶制劑，但腸溶衣在保護奧美拉唑不被胃酸破壞的同時，也延緩了藥物的吸收和起效時間。奧美拉唑碳酸氫鈉制劑中的碳酸氫鈉可以直接中和胃酸，既可以緩解胃酸過多引起的上腹痛、返酸等癥狀，又可以防止奧美拉唑于吸收前遇酸降解，適用于活動性十二指腸潰瘍。本研究采用奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊治療十二指腸潰瘍，并觀察其療效和安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 本研究為多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照臨床試驗(批件：2011L00017)。納入2011年9月—2012年6月在國內7所醫院住院治療的活動期十二指腸球部潰瘍患者238例，其中南京市第一醫院36例，安徽醫科大學第一附屬醫院56例，南昌大學第一附屬醫院36例，蘇州大學附屬第二醫院28例，河南省人民醫院26例，南通大學附屬醫院28例，揚州市第一人民醫院28例。納入標準：①年齡18～65歲，性別不限；②具有上腹痛/上腹不適、返酸、燒心、腹脹、噯氣等癥狀之一；③入選前一周內胃鏡診斷為活動期十二指腸球部潰瘍；④潰瘍直徑介于5～20 mm之間，潰瘍數目≤2個；⑤試驗前1周內未使用其他抗潰瘍藥物(如PPIs、H2受體拮抗藥)。排除消化系統其他器質性疾病，嚴重心、腦、肺、肝、腎疾病，有關藥物過敏史，妊娠期、哺乳期婦女。本研究經所有參與醫院的倫理委員會審核批準，所有納入患者均簽署知情同意書。采用隨機數字表法將238例十二指腸潰瘍患者分成治療組(119例)和對照組(119例)。兩組患者的一般資料(性別、年齡、吸煙、飲酒、合并疾病)和入組時體格檢查(心率、血壓、體溫、呼吸頻率)中，除年齡、心率外，其他項目兩組間差異無統計學意義。兩組患者用藥前各癥狀及其癥狀總積分、治療前胃鏡檢查的潰瘍數目和最大直徑值等指標中，除返酸、用藥前臨床癥狀體征總積分外，其他指標兩組間差異均無統計學意義。見表1-4。以潰瘍療效為因變量，以基線(治療前癥狀體征總分)、年齡、性別為協變量，同時扣除中心效應后，以Logistic回歸分析兩組間差別，P>0.05，提示上述分析中存在的兩組間的4項差異針對潰瘍療效，差異無統計學意義，兩組患者依然具有可比性。至治療4周時，因不符合入組條件等原因共剔除8例，其中安徽醫科大學第一附屬醫院1例，南昌大學第一附屬醫院2例，蘇州大學附屬第二醫院5例。因失訪、不良事件共脫落6例，其中安徽醫科大學第一附屬醫院2例，南昌大學第一附屬醫院2例，南通大學附屬醫院2例。最終完成研究224例，其中治療組113例，對照組111例。

1.2治療方法 治療組給予奧美拉唑膠囊(廈門恩成制藥有限公司，規格：奧美拉唑20 mg：碳酸氫鈉1100 mg，批號：110701A)1粒，奧美拉唑鎂腸溶片模擬劑(由輔料組成，廈門恩成制藥有限公司提供，批號：110703A)1片，與奧美拉唑鎂腸溶片(商品名：洛賽克，阿斯利康制藥有限公司)外形、色澤、氣味相同，每天1次，晨起空腹服用；對照組給予奧美拉唑鎂腸溶片(商品名：洛賽克，阿斯利康制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20080097，規格：每粒20 mg，批號：NA11049)1片，奧美拉唑膠囊模擬劑(由輔料組成，與奧美拉唑膠囊外形、色澤、氣味相同，廈門恩成制藥有限公司提供，批號：110702A)1粒，每天1次，晨起空腹服用。療程均為4周。

1.3觀察指標 治療前、治療4周[(28±4) d]進行胃鏡評估。記錄潰瘍數目、部位、分期、大小；根據胃鏡檢查Sakita and Miwa潰瘍分期法進行評估。治療前、治療2周[(14±2) d]、治療4周[(28±4) d]進行臨床癥狀評估。臨床癥狀觀察指標：上腹痛/上腹不適、返酸、燒心、腹脹、噯氣。臨床癥狀嚴重程度評分標準，0分：無癥狀；1分：癥狀較輕，不影響日常工作及生活；2分：癥狀明顯，部分影響日常工作及生活；3分：癥狀嚴重，影響日常工作及生活，需要服藥[2]。

1.4療效判斷標準 胃鏡評價標準，痊愈：潰瘍及周圍炎癥全部消失，內鏡下表現分期為S2；顯效：潰瘍消失，仍有炎癥，內鏡下表現分期為S1；有效：潰瘍面積縮小50%以上，內鏡下表現分期為H1、H2；無效：潰瘍面積縮小不及50%，內鏡下表現分期為H1、H2、或A1、A2[2]。潰瘍愈合有效率(%)=(痊愈病例數+顯效病例數+有效病例數)/總病例數×100%。潰瘍愈合顯效率(%)=(痊愈病例數+顯效病例數)/總病例數×100%。臨床癥狀改善情況評估：臨床癥狀改善率(%)=(治療前臨床癥狀積分總和-治療后臨床癥狀積分總和)/治療前臨床癥狀積分總和×100%。疼痛消失率(%)=治療后疼痛消失的例數/治療前疼痛的例數×100%。

1.5安全性評估 治療前、治療2周[(14±2) d]、治療4周[(28±4) d]進行安全性評估，包括血壓、呼吸、心率、體溫、血常規、尿常規、肝腎功能、心電圖等檢查，并記錄所有不良事件。

1.6統計學方法 應用SAS 9.1.3版統計軟件進行統計學分析。呈正態分布的計量資料采用t檢驗及F檢驗，等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗，分類資料采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1臨床觀察指標結果 對完成研究的224例患者

表1兩組患者用藥前臨床資料的比較

組別性別男例%女例%年齡/歲經常吸煙例%經常飲酒例%合并其他疾病例%對照組8672.273327.7340.49±12.193529.412319.3386.72治療組7764.714235.2943.70±12.16?13428.571915.9775.88

與對照組比較，t=2.03，*1P<0.05

Compared with control group,t=2.03,*1P<0.05

表2兩組患者用藥前生命體征比較

組別收縮壓舒張壓mmHg體溫/℃呼吸心率(次·min-1)對照組119.81±9.1774.35±7.1236.46±0.2817.58±2.3671.50±8.69治療組120.30±10.2074.10±7.0036.50±0.2917.83±2.3374.76±10.92?1

與對照組比較，t=2.56，*1P<0.05

Compared with control group,t=2.56,*1P<0.05

表3兩組患者用藥前各臨床癥狀評分及癥狀總積分比較

Tab.3Comparisonofclinicalsymptomscoresandtotalscoresbetweentwogroupsofpatientsbeforetreatment

分，

與對照組比較，Wilcoxonz=1.9674，*1P<0.05；t=2.56，*2P<0.05

Compared with control group, Wilcoxonz=1.9674,*1P<0.05；t=2.56,*2P<0.05

表4兩組患者用藥前胃鏡下潰瘍情況比較

組別潰瘍數目1個例%2個例%最大直徑/mm潰瘍分期A1例%A2例%對照組10184.871815.138.00±4.009478.992521.01治療組10386.551613.458.00±4.0010285.711714.29

(治療組113例，對照組111例)進行藥物有效性評價。

2.1.1胃鏡下潰瘍愈合情況 潰瘍愈合顯效率：治療組86.73%，對照組85.59%。潰瘍愈合有效率：治療組96.46%，對照組97.30%。兩組之間差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

2.1.2臨床癥狀緩解情況 用藥2周及4周后，治療組和對照組組內各臨床癥狀評分及癥狀總分均顯著下降(P<0.05)。組間比較顯示，治療4周后，治療組噯氣評分下降趨勢大于對照組，治療2周及4周后，治療組臨床癥狀總分下降趨勢均比對照組大，組間差異均有統計學意義(P<0.05)。用藥2周及4周后，兩組的臨床癥狀改善率差異無統計學意義(P>0.05)。疼痛消失情況：用藥4周后，治療組疼痛消失率為96.26%，對照組為95.19%，兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

2.2不良反應情況 對所有238例入組患者進行不良反應評估。治療組119例患者中，出現白細胞減少2例，藥物過敏(皮膚瘙癢)1例，轉氨酶升高1例，不良反應發生率3.36%；對照組119例患者中，出現轉氨酶升高4例，心電圖異常2例，不良反應發生率5.04%。治療組不良反應發生率雖然低于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。

表5兩組患者用藥后胃鏡下潰瘍療效的情況比較

Tab.5Comparisonoftheimprovementofulcerstatusbetweentwogroupsofpatientsaftertreatment例

組別例數療效評定痊愈顯效有效無效顯效率有效率%對照組111504513385.5997.30治療組113663211486.7396.46

3 討論

PPI是目前臨床上應用最廣的抗消化性潰瘍藥物。PPI直接抑制胃壁細胞的H+/K+-ATP酶活性，是阻斷胃酸分泌的最后環節[3]。奧美拉唑即為PPI，屬苯并咪唑類抗酸分泌化合物，呈弱堿性，在胃內高酸環境下轉化成亞磺酰胺的活性形式，然后通過二硫鍵與壁細胞分泌膜中的H+-K+-ATP酶的巰基不可逆結合，生成亞磺酰胺與質子泵的復合物，從而抑制該酶活性，阻斷胃酸分泌[1]。PPI為弱堿性藥物，易被高酸的胃液分解。奧美拉唑膠囊是一種含有抗酸成分(碳酸氫鈉)的常釋膠囊制劑，其中的碳酸氫鈉可以直接中和胃酸，升高胃內pH值，從而緩解胃酸過多引起的上腹痛、胃灼熱感、反酸，同時又可以防止奧美拉唑被胃酸降解。有研究發現，奧美拉唑碳酸氫鈉制劑中的碳酸氫鈉可激活質子泵通道，使快速吸收的奧美拉唑可以順利與H+-K+-ATP酶結合而抑制胃酸分泌，因而奧美拉唑碳酸氫鈉制劑無需食物刺激便能發揮抑酸作用[4-6]，與奧美拉唑腸溶片相比，理論上可預見應該有更快的起效時間，更高的生物利用度[7]。藥動學研究顯示：奧美拉唑碳酸氫鈉制劑與奧美拉唑腸溶膠囊(商品名：洛賽克，阿斯利康制藥有限公司)的生物利用度相近，但前者中奧美拉唑吸收更快[8]，且重復給藥后，奧美拉唑碳酸氫鈉制劑中的奧美拉唑的生物利用度會升高[9]。多項研究還表明，與其他PPI相比，奧美拉唑碳酸氫鈉制劑控制夜間胃內pH值更有優勢[4-5，10]。

本研究結果顯示，奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊組(治療組)效果有優于奧美拉唑鎂腸溶片組(對照組)的趨勢，但差異無統計學意義。入組評估顯示，治療組患者年齡大，心率偏快，治療前癥狀體征評分偏高，提示用藥前治療組患者的實際治療難度是大于對照組的。為了判斷治療組的偏移是否影響對潰瘍療效的評估，統計分析做了相關因素扣除分析，結果提示，偏移不足以影響評價指標的效果評價。試驗結果顯示，治療后兩組胃鏡下潰瘍療效十分顯著，臨床癥狀緩解明顯，4周的治療時間內，治療效果進行性顯著。兩組相比，治療組臨床癥狀總分下降值顯著高于對照組。奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊不良反應較少，耐受性良好，最常見的是頭痛和胃腸道癥狀，如腹瀉、惡心、便秘，發生率分別為1%～6%。偶見血清轉氨酶(ALT、AST)升高、皮疹、眩暈、嗜睡、失眠等，通常很輕微，可自動消失，與劑量無關。長期治療未見嚴重不良反應[9]。本研究中治療組發生的均為輕微不良反應，與文獻相符。與對照組比較，不良反應率無顯著差異。提示奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊具有良好的安全性。本研究提示奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊治療十二指腸潰瘍療效顯著，效果確切，安全性好。

表6兩組患者治療后各臨床癥狀評分下降值及總積分下降率比較

組別與時間例數上腹痛/上腹不適返酸燒心腹脹噯氣總積分下降值總積分下降率/%對照組111 2周1.66±0.851.15±0.721.13±0.691.01±0.790.97±0.683.78±2.1278.06±31.05 4周1.86±0.74?11.34±0.63?11.33±0.56?11.39±0.64?11.09±0.60?14.53±1.93?193.81±14.45?1治療組113 2周1.75±0.861.30±0.821.36±0.641.19±0.761.17±0.744.54±2.5881.20±28.22 4周2.02±0.74?11.56±0.77?11.47±0.65?11.41±0.73?11.36±0.76?1?25.33±2.77?1?292.97±17.77?1

與同組治療2周比較，Wilcoxonz=390.00～3108.00，t=18.72～24.68，*1P<0.05；與對照組同時間點比較，Wilcoxonz=2.26，F=6.47，6.50，*2P<0.05

Compared with the same group after treatment for two weeks, Wilcoxonz=390.003108.00，t=18.7224.68，*1P<0.05；compared with control group at the same time point, Wilcoxonz=2.26，F=6.47，6.50，*2P<0.05

志謝：南京醫科大學流行病與衛生統計學系協助本研究的統計工作。