蒙特卡羅模擬法優化預防胸外科手術部位感染的頭孢菌素給藥方案

宋香清，龍明輝，曹麗芝

(湖南省腫瘤醫院藥學部，長沙 410013)

外科手術部位感染(surgical site infections，SSIs)至今仍是臨床面臨的一大問題，其發生率在經濟欠發達地區高達5.6%，在經濟發達的美國與德國也分別達到2.6%和1.6%[1-3]。SSIs不僅增加了住院時間與醫療成本，與那些經歷相同手術而沒有發生SSIs的患者相比，SSIs的發生也增加了患者的發病率和病死率[4-6]。圍手術期抗菌藥物預防目前已成為降低SSIs發生率的一種重要及常規手段，如應用合理，其發生率減少可高達50%[7]。2015年版《抗菌藥物臨床應用指導原則》推薦在胸外科手術中使用第1，2代頭孢菌素預防手術過程污染，但對具體的給藥方案(包括給藥劑量、頻次、重復給藥間隔(必要時)等)卻并未明確指出[8]。而且目前也仍然缺乏有關這類抗菌藥物用于胸外科手術抗菌預防方案優化的研究資料。鑒于此，筆者將以在外科預防中具有循證醫學證據的1，2代頭孢菌素的代表頭孢唑林和頭孢呋辛為例，利用蒙特卡羅模擬優化兩藥用于胸外科手術的預防方案，以期為臨床合理選擇抗菌預防方案提供參考，同時也為其他抗菌藥物被選擇作為外科預防的替代藥物時其方案的制定提供方法上的借鑒。

1 材料與方法

1.1外科抗菌預防的藥動學/藥效學目標 至今，國內外對外科抗菌預防的藥動學/藥效學(pharmacokinetics，pharmacodynamics，PK/PD)目標仍然沒有確定。但在抗菌治療領域，時間依賴性抗菌藥物的抗菌活性與給藥間期內游離藥物濃度水平位于最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)以上的時間占一個給藥間期的比例(%fT>MIC)有關，并且該值一般達到60%～70%時抗菌療效較好[9]。而對嚴重感染，給藥間期內100%fT>MIC 甚至100%fT>4MIC的PK/PD目標可獲得更好的臨床和微生物效果[10-12]。在可能發生污染的外科手術中，假設體表或腔道內的定植菌被引入到手術部位，并且手術部位沒有足夠的抗菌濃度水平，那么被引入的定植菌在手術部位就有可能增殖導致手術污染。手術污染的發生勢必會造成不良后果，特別是涉及到諸如顱腦、心臟等重要臟器的外科手術，后果往往相當嚴重。美國《外科抗菌預防臨床實踐指南》認為術中應提供足夠的血漿和組織藥物濃度水平，為此，在歷時較長的外科手術中重復給藥也是必要的[13]。而足夠的血藥濃度水平，以往研究往往將其定義為4MIC[14-16]。同時考慮到細菌污染可發生于手術全過程，故為減少或避免其發生，整個手術過程中均應持續維持足夠的血藥濃度水平。因此，筆者將100%fT>4MIC設為外科手術過程中抗菌預防的PK/PD目標。

1.2蒙特卡羅模擬

1.2.1fT>4MIC的數學模型 因蒙特卡洛模擬要對PK/PD目標(即100%fT>4MIC)在各參數值及MIC下進行達標概率的運算，因此涉及到%fT>4MIC的數學模型表達。由于二室與多室模型的很多PK參數數據無法完整收集，因此暫且假設上述抗菌藥物的體內藥動學過程符合一室模型一級消除，那么通過零級靜脈輸注的時間依賴性抗菌藥物的fT>MIC可參考有關文獻[17]采用式(1)表達。

因一室模型中有如下關系：CL=K*Vd和t1/2=0.693/K，根據上式變換并類推得

假設給藥間隔為τ，那么式中，Tinf為輸注持續時間(h)；R0為零級輸注速度(用f·Dose/Tinf表示，單位mg·h-1)；Dose為每次給藥劑量(mg)；K為一級消除速率常數(h-1)；f(f=1-PBs)為游離藥物百分數；Vd為表觀分布容積(L)；t1/2為生物半衰期(h)；CL為藥物清除率(L·h-1)。

1.2.2群體PK參數及目標菌株的MIC群體分布值 兩藥在健康志愿者體內的PK參數為，頭孢唑林t1/2(1.94±0.26) h，Vd(8.57±1.33) L，CL(51.53±12.21) mL·min-1；頭孢呋辛t1/2(1.19±0.23) h，Vd(18.33±3.99) L，CL(178.73±18.76) mL·min-1[18]。兩藥血漿蛋白結合率頭孢唑林為74%～86%，頭孢呋辛為31%～41%[19]。根據我國2015版《抗菌藥物臨床應用指導原則》[8]以及細菌耐藥監測報告數據[20]，金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎鏈球菌和大腸埃希菌是胸外科手術中最可能的污染菌，因此作為目標菌用以考察方案對其預防效果。因國內缺乏兩藥對上述各菌MIC的菌群分布值，故該值參考2017年歐洲抗菌藥敏測試委員會(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST)數據庫數據[21]。見表1。

1.2.3蒙特卡羅模擬(Monte Carlo simulation，MCS) 根據PK/PD模型對用藥方案分別進行蒙特卡洛模擬，當MIC為某一特定值時，可獲得靶指數的達標概率(probability of target attainment，PTA)；當MIC為菌株群體的分布值時，可計算PK/PD指數對于目標的累積反應分數(cumulative fraction of response，CFR)[22]。通過比較PTA或CFR的大小，評價和確定給藥方案，PTA最高或CFR≥90%者可能為最優選擇。本試驗應用Oracle Crystal Ball(V7.2.2)軟件將各給藥方案對其目標菌群分別進行MCS。假設藥動參數服從正態分布，MIC服從自定義分布，f服從均勻分布，Tinf取值0.5 h，運行計算5000例次，置信區間為95%。直接采用MIC的菌群分布值，計算頭孢唑林1，2和3 g與頭孢呋辛0.75，1.5 g給藥后1，2，3，4，5，6 h內對抗各目標菌達到100%fT>4MIC的CFR。

2 結果

頭孢唑林與頭孢呋辛不同給藥劑量給藥后在規定的時間點內對各目標菌的CFR。見表2。

3 討論

根據PK/PD模型對給藥方案進行蒙特卡羅模擬以評價和優化抗菌方案在抗菌治療領域已相當普遍，但利用其探討外科抗菌預防方案卻相對缺乏。隨著細菌對抗菌藥物敏感性的持續性變遷，以前外科抗菌預防用的經驗方案如今也可能漸漸失去預防效果。因此探討或動態擬定合理的預防方案顯得非常重要。蒙特卡羅模擬通過對各因素的隨機模擬可匹配出符合要求的方案，在藥學界已成為選擇優化抗菌方案的一種重要手段[23]。筆者利用PK/PD理論和蒙特卡羅模擬根據《中國醫師藥師臨床用藥指南》與美國《外科抗菌預防臨床實踐指南》推薦的用法用量對頭孢唑林1，2，3 g和頭孢呋辛0.75，1.5 g用于胸外科手術抗菌預防的效果做了理論上的預測。美國《外科抗菌預防臨床實踐指南》指出，一般體質量的患者外科抗菌預防使用頭孢唑林2 g即可，當體質量大于120 kg，則應增加至3 g。但研究顯示體質量相似的肥胖患者圍手術期使用頭孢唑林2，3 g的90 d切口感染率相似[24]。提示頭孢唑林2，3 g的預防效果相似。本文數據也提示，除大腸埃希菌外，2與3 g頭孢唑林對其他目標菌在給藥后的相同時間內能獲得基本持平的CFR。推測3 g頭孢唑林并不能有效增加目標菌的抗菌藥物暴露水平。這與上述研究結果相似。

關于術中追加間隔，《抗菌藥物臨床應用指導原則》2015版并未指出，僅指出手術時間較短者(<2 h)術前預防用抗菌藥物一劑即可，如>3 h或超過所用藥物半衰期的2倍以上，術中應追加一次。而美國《外科抗菌預防臨床實踐指南》指出頭孢唑林2或3 g，在歷時較長的外科手術中術中均應每4 h追加一次。研究顯示，對于通常手術歷時短于4 h的肥胖外科手術術前頭孢唑林2 g單次給藥即可對甲氧西林敏感的葡萄球菌(meticillin-susceptible S.aureus，MSSA)達到足夠的組織濃度水平(>MSSA的MIC)并可持續到給藥后4.8 h，術中無需重復及3或4 g的大劑量給藥[25]。提示當手術時間短于4 h時，術前頭孢唑林2 g單次給藥即可，長于4 h時術中應每隔4 h追加頭孢唑林2 g。本實驗數據也顯示，頭孢唑林3 g對于金黃色葡萄球菌在給藥后4 h內能完全達到，頭孢唑林2 g能基本達到≥90%的CFR。據此推測，頭孢唑林2 g對于手術短于4 h者術前給藥一次即可，否則術中應每隔4 h重復追加一劑。這與上述研究結果相似。其實，即使頭孢唑林1 g對金黃色葡萄球菌也能在給藥后3 h內達到≥90%的CFR。因此，對于以金黃色葡萄球菌為污染菌的胸外科手術，當手術時間短于3 h時頭孢唑林1 g術前給藥一次即可，超過3 h或超過該藥半衰期(t1/2約為1.94 h)2倍(約4 h)以上，術中應追加一劑。這與我國《抗菌藥物臨床應用指導原則》2015版相符，也符合《中國醫師藥師臨床用藥指南》中有關頭孢唑林用于外科手術預防感染的推薦用法用量。

表1頭孢唑林與頭孢呋辛對各目標菌株的MIC群體分布值

Tab.1MICpopulationdistributionsofcefazolinandcefuroximeonthetargetedorganisms%

藥物與菌種分離菌株MIC群體分布值/(μg·mL-1)0.0040.0080.0160.0320.0640.1250.250.51頭孢唑林 金黃色葡萄球菌19 25200000.0931.86517.02240.87924.507 大腸埃希菌285000000012.98245.965 凝固酶陰性葡萄球菌---------- 肺炎鏈球菌2090006.7070.3314.352.872.391.44頭孢呋辛 金黃色葡萄球菌11 891000.0170.0250.0170.4633.05310.63860.996 大腸埃希菌96 01600.0010.0010.0010.0050.0970.1681.5364.816 凝固酶陰性葡萄球菌42600001.17416.19711.97211.26814.789 肺炎鏈球菌32 8290.0373.55213.53731.01816.6354.3654.3743.4152.601藥物與菌種分離菌株MIC群體分布值/(μg·mL-1)248163264128256512頭孢唑林 金黃色葡萄球菌19 2524.5611.2990.940.8156.9760001.044 大腸埃希菌28523.5099.4744.2111.7541.4040.3510.35100 凝固酶陰性葡萄球菌---------- 肺炎鏈球菌2090.960.960000000頭孢呋辛 金黃色葡萄球菌11 89112.1351.9681.0517.4852.0770.00800.0670 大腸埃希菌96 01621.72048.59315.0503.3333.9570.2740.2710.1020.076 凝固酶陰性葡萄球菌42615.02312.9118.6851.6435.869000.4690 肺炎鏈球菌32 8292.1087.0219.6441.6630.0240000

-通過EUCAST數據庫或其他來源無法獲取目標菌株的MIC群體分布數據

- indicates that MIC population distribution data of the targeted strains can not be obtained from the EUCAST database or other sources

表2各藥不同劑量給藥后不同時間點內對抗目標菌的CFR

Tab.2CFRsofthetesteddrugsagainstthetargetedorganismsatdifferentdosesandtimepointsafterinfusion%

藥物與劑量對不同目標菌的CFR金黃色葡萄球菌給藥后/h123456大腸埃希菌給藥后/h123456頭孢唑林 1 g93.792.890.886.276.760.688.382.272.057.237.218.9 2 g91.891.290.789.687.482.994.992.088.181.771.557.1 3 g91.291.190.690.189.286.996.395.192.488.682.772.5頭孢呋辛 0.75 g90.185.768.715.95.681.6541.023.16.32.00.70.1 1.5 g89.688.785.667.426.98.5180.962.525.77.02.60.7藥物與劑量對不同目標菌的CFR凝固酶陰性葡萄球菌給藥后/h123456肺炎鏈球菌給藥后/h123456頭孢唑林 1 g------99.599.198.798.197.696.6 2 g------99.999.899.599.098.698.1 3 g------100.0100.099.999.799.298.8頭孢呋辛 0.75 g77.469.656.742.732.620.683.481.279.677.174.070.2 1.5 g85.979.768.454.041.931.490.986.381.579.577.073.9

頭孢唑林用于以大腸埃希菌和肺炎鏈球菌為污染菌的胸外科手術的抗菌預防效果，目前仍缺乏足夠的臨床資料可供參考。從文中數據可知，對于大腸埃希菌，頭孢唑林1 g在給藥后6 h內任意時間點均未達到≥90%的CFR，2 g僅在給藥后2 h內，3 g僅在給藥后3 h內能達到≥90%的CFR。提示在以大腸埃希菌為污染菌的胸外科手術中，需使用2 g及以上的頭孢唑林才可能達到抗菌預防目的，如手術時間短于2 h，術前頭孢唑林2或3 g給藥一劑即可；如長于2 h或更長時，術中應每隔2～3 h重復追加頭孢唑林2或3 g以使目標菌充分暴露在足夠的抗菌藥物濃度水平下。相反，對于肺炎鏈球菌，頭孢唑林1 g即可在給藥后6 h內持續達到≥90%的CFR。推測對以肺炎鏈球菌為污染菌的胸外科手術，只要手術時間短于6 h頭孢唑林1 g術前單次給藥就足以達到抗菌預防目的。但實踐中并不能確定污染手術的具體菌種，因此也就無法根據菌種精確制定抗菌預防方案。因此在胸外科手術中為達到抗菌預防目的，如手術歷時較短(<2～3 h)，筆者推薦術前單劑頭孢唑林2或3 g即可；如手術時間長于3 h，術中應每隔3 h左右追加2 g，或每隔4 h左右追加3 g。

頭孢呋辛用于胸外科手術的抗菌預防效果國內外可用的臨床資料較為有限。國內僅少數研究顯示頭孢呋辛用于胸外科手術預防感染的有效性[26-27]。但本實驗數據顯示，對各目標菌，即使頭孢呋辛1.5 g幾乎在給藥后6 h內的任意時間點也無法達到≥90%的CFR。提示，頭孢呋辛1.5 g用于預防胸外科手術部位感染可能并無良效。這與上述研究結果相駁。但必須注意的是，上述研究結果是基于十幾年前的細菌藥物敏感性得到的，隨著時間的推移，持續的細菌耐藥性變遷可能會導致以前的研究結果對現在并不具有代表性。因此，應注意不同地區或醫院得到的分離菌即使對同一種抗菌藥物其敏感性也是有差異的，這種差異也可能導致不同地區間頭孢呋辛預防效果的差異。因此在某一地區或醫院頭孢呋辛抗菌預防效果不佳，或許在另一地區或醫院可獲得較好的效果。同時，由于延長輸注給藥可在不改變藥物劑量的情況下改善β-內酰胺類抗生素的PK/PD性能，現已被推薦用于外科抗菌預防[28]。因此，傳統輸注顯示頭孢呋辛預防效果不理想，也許延長輸注能增加其PK/PD性能。

筆者雖對兩藥不同劑量下用于胸外科手術的抗菌預防效果作了初步預測，但有幾點值得注意：①外科預防PK/PD目標閾值的設立。目前建立的PK/PD目標閾值均來源于抗菌治療領域而非外科預防領域，在外科預防領域尚無完全認可的PK/PD目標閾值可供參考。但研究顯示足夠的藥物濃度水平對切口感染的重要性以及低濃度水平與高感染發生率有顯著相關性[29]；在抗菌治療領域100%fT>MIC或100%fT>4MIC的PK/PD目標可顯著增加臨床及微生物學效果[10-12]；同時美國《外科抗菌預防臨床實踐指南》推薦術中應保持足夠的血漿與組織藥物濃度水平；另考慮到藥物要達到有效的組織濃度水平，其血漿濃度水平往往要遠遠高于前者。因此，手術期間血漿100%fT>4MIC應是β-內酰胺類抗生素外科抗菌預防的理想目標。②個體間藥物PK參數數據的差異性。個體間藥物PK參數往往不同，由此模擬產生的結果也可能不同。③不同地區或醫院微生物MIC分布的差異性。因國內缺乏相關的MIC分布數據，故筆者采用的是EUCAST數據庫中的數據，但值得注意的是不同地區或不同醫院分離菌的敏感性特征可能并不完全同于該數據庫，而且不同部位的分離菌對抗菌藥物的敏感性也有差別，在本地或本院微生物MIC分布數據可用的情況下最好選擇本院的數據以準確制定抗菌預防方案。④因耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的特殊性，具有該菌感染高危因素的人群與該菌高發生率的醫院并不在本研究討論中。盡管有上述限制，關于頭孢唑林與頭孢呋辛用于胸外科抗菌預防方案擬定的問題本研究還是提供了重要的參考信息，但這些方案能否在胸外科手術中達到預防目的以及頭孢呋辛能否繼續作為一線方案用于預防胸外科手術部位感染還需結合臨床。另外，文中的方法學在目前國內原則對抗菌預防具體品種的選擇描述得模棱兩可時或是某種抗菌藥物作為替代品種用于外科抗菌預防時也有借鑒之處。