近5年植物莖葉抗癌成分的研究概況

衛 強，闞聰慧

安徽新華學院藥學院，合肥 230088

葉和莖是植物的重要器官。隨著天然藥物的研究和開發，活性成分的尋找已從植物根部轉向莖葉部位，莖葉在某些功能表現上，可作為根的替代品，且具有可再生特點，有利于環境保護。當前，天然藥物莖葉藥品的開發方興未艾，如山楂葉中總黃酮制成益心酮片，銀杏葉提取物制成銀杏葉片[1]，漢桃葉提取物制成漢桃葉片，燈臺葉制成燈臺葉顆粒，枇杷葉制成枇杷葉膏，荷葉制成荷葉丸，以上六種藥物均被收入2015年版《中國藥典》。

中國男性和女性的癌癥發病每年的總增長率分別為0.96%和0.84%，2011～2015年間的主要癌癥類型有肺癌、結直腸癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、宮頸癌、鼻咽癌、白血病和淋巴瘤，癌癥防治已成為我國重要公共衛生問題[2]。尋找新的抗癌活性成分治療癌癥和提升癌癥患者“五年存活率”是醫學研究的難題。本研究按照苯丙素類、黃酮類、皂苷、萜類、其他成分進行分類，總結近5年植物莖葉中抗癌成分的研究概況，以期為該資源的開發與應用提供參考。

1 植物莖葉抗癌成分

1.1 苯丙素類抗癌成分

苯丙素類成分指苯環與三個直鏈碳相連構成的化合物，包括苯丙素、香豆素和木脂素，其中木脂素結構較為復雜。研究發現，五味子莖藤中五味子丙素、五味子乙素及五味子醇乙均具有抗肝癌作用[3]。荔枝葉分離的成分Sesquipinsapol B 和Sesquimarocanol B對鼻咽癌細胞顯示細胞毒性，其中Sesquipinsapol B可抗肝癌和子宮頸癌，Sesquimarocanol B和Ehletianol C抗子宮頸癌[4]。傣藥香面葉莖皮中香面葉木脂素A具有抗急性早幼粒細胞白血病和神經母細胞瘤作用[5]。枸杞莖中4-O-methylgrossamide和4-hydroxylgrossamide均可抗腦膠質母細胞瘤[6]。具體參數如表1所示。經結構分析，苯丙素類抗癌成分以木脂素為主，主要類型有聯苯環辛烯型木脂素、木脂素、新木脂素。

表1 苯丙素類抗癌成分

1.2 黃酮類抗癌成分

黃酮泛指兩個具有酚羥基的苯環通過中央三碳原子相互連接而成的一類化合物。研究發現，蓮梗(葉柄)中木犀草素-3′,4′-二甲基-7-O-β-D-葡萄糖苷、山柰酚-3-O-β-D-吡喃木糖(1→2)-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3,3′-O-二葡萄糖、異鼠李素-3-O-β-D-葡萄糖苷可抗肝癌[7]。從萬壽菊葉中分離的4′-甲氧基-澤蘭素-3-O-β-D-葡萄糖苷和山柰酚-3,7-O-α-L-雙鼠李糖苷可抗胃癌和肝癌，使癌細胞形態發生改變，部分細胞發生凋亡[8]。薜荔莖中芹菜素和Alpinum isoflavone可抗乳腺癌[9]。醉魚草中槲皮素可抗宮頸癌[10]。明日葉中查爾酮成分可抑制小鼠肝癌組織新血管生成，高劑量組與對照組(腹腔注射4 mg/kg恩度)的肝癌組織MVD計數分別為(4.5±1.286)與(9.9±1.175)[11]。具體參數如表2所示。經結構分析，黃酮類抗癌成分主要類型有黃酮、黃酮醇或黃酮苷、異黃酮、查耳酮。

表2 黃酮類抗癌成分

續表2(Continued Tab.2)

序號No.化合物Compounds植物名稱Plants結構Structure抗癌活性Anticancer activities參考文獻Ref.7芹菜素(Apigenin),分子式C15H10O5,相對分子量270.2薜荔莖Stem of Ficus pumila Linn.乳腺癌細胞MCF-7,IC50為32.5μg/m98Alpinum isoflavone,分子式C20H15O5,相對分子量335.3薜荔莖Stem of Ficus pumila Linn.乳腺癌細胞MCF-7,IC50值為37.3 μg/m99槲皮素(Quercetin),分子式C15H14O9,相對分子量338.2醉魚草葉Leaf of Buddleja lind-leyana Fort.宮頸癌Hela細胞,IC50為28.6425 μg/mL1010查爾酮成分(Chalcones)明日葉Leaf of Angelica Keiskei Koidzumi小鼠H22肝癌,抑瘤率為39.416%(灌胃劑量50 mg/kg)11

1.3 皂苷、萜類抗癌成分

1.3.1 皂苷

皂苷包括三萜皂苷和甾體皂苷，前者主要以五環或四環為特征，后者以螺甾烷為特征。研究發現，遼東楤木葉中皂苷成分體外抗血癌細胞HL60、肺腺癌細胞A549 和前列腺癌細胞DU145的實驗研究，證明各種皂苷顯示出一定的毒活性。其中3-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基齊墩果酸抗急性早幼粒白血病、 肺癌和前列腺癌作用較強[12]。毛果南燭葉中3β-O-α-L-阿拉伯吡喃糖氧基-齊墩果-12-烯-1β,23-二醇成分可抑制早幼粒白血病、乳腺癌、肝癌、肺癌和結腸癌細胞的增殖，其中抑制乳腺癌細胞MCF-7、肺癌細胞A-549 和結腸癌細胞SW480的活性均強于順鉑[13]。匙羹藤莖中Gymsylvestroside A、Gymsylvestroside B、Gymsylvestroside C、Gymsylvestroside D成分可抗慢性髓系白血病[14]。云南鼠尾草中馬斯里酸(又名山楂酸)、熊果酸可抑制雞胚絨毛尿囊膜新生血管，構效關系研究發現C-28的羧基和C-3位的羥基是齊敦果烷型或烏蘇烷型三萜類化合物具有抗血管生成活性的必需基團[15]。憂遁草新鮮枝葉中羽扇豆醇可抗肝癌[16]。瓊島染木樹莖中3-乙酰基齊墩果醛可抗小鼠黑色素瘤，21-H-Hop-22(29)-ene-3,30-diol可抗乳腺癌。另分離的成分3α,6α,30-trihydroxy-ursan-28-oic acid、3α,30-dihydroxy-6-one-ursan-28-oic acid、3α,6α,7α,30-trihydroxy-ursan-28-oic acid可抗肺癌和小鼠黑色素瘤，其中3α,30-dihydroxy-6-one-ursan-28-oic acid可抗乳腺癌和肝癌[17]。馬甲子葉中馬甲子素A(2α-O-順式對羥基肉桂酰基-3α-羥基-27-O-反式對羥基肉桂酰基白樺脂酸)、Messagenic acid A、馬甲子素B(2α-O-反式對羥基肉桂酰基-3α-羥基-27-O-順式對羥基肉桂酰基白樺脂酸)可抗肝癌[18]。具體參數如表3所示。經結構分析，皂苷類抗癌成分以三萜皂苷為主，其結構類型有齊墩果酸、烏蘇酸、羽扇豆醇。甾體皂苷較少，以C21甾醇為主。

1.3.2 萜類

萜類由甲戊二羥酸衍生，以異戊二烯為結構單元。研究發現，雷公藤葉中二萜成分Tripterlide F、異雷公藤內酯醇、雷公藤內酯醇、雷醇內酯、雷公藤乙素可抑制缺氧誘導因子-1(HIF-1)而抗神經膠質瘤。另分離的Triptersinine N和Triptersinine O成分均可抑制結腸癌細胞。Tripterlide F、雷公藤內酯醇、雷醇內酯成分均可抗5種癌癥(結腸癌、肝癌、胃癌、肺癌和卵巢癌)[19]。具體參數如表3所示。經結構分析，萜類抗癌成分結構類型有三環二萜、雙環倍半萜。

表3 皂苷、萜類類抗癌成分

續表3(Continued Tab.3)

序號No.化合物Compounds植物名稱Plants結構Structure抗癌活性Anticancer activities參考文獻Ref.7山楂酸(2α,3β-di-hydroxyursa-12-en-28-oic acid),分子式C30H48O4,相對分子量472.7 云南鼠尾草地上部分Leaf of Salvia yunnanensis C.H.Wright雞胚絨毛尿囊膜血管新生(濃度0.8 nmol/egg)158熊果酸(Ursolic acid),分子式C30H48O3,相對分子量456.7云南鼠尾草地上部分Leaf of Salvia yunnanensis C.H.Wright雞胚絨毛尿囊膜血管新生(濃度0.8 nmol/egg)159羽扇豆醇(Lupeol),分子式C30H50O5,相對分子量490.7憂遁草葉Leaf of Clina-canthus nutans(Burm.f.)Lin-dau肝癌細胞BEL-7402,IC50為42.5 μmol/L16103-乙酰基齊墩果醛(3-O-acetyl oleanolic aldehyde),分子式C32H49O3,相對分子量481.7瓊島染木樹莖Stem of Sapros mamerrillii Lo.黑色素瘤HEPG2,IC50值為41.78 μg/mL17113α,6α,30-trihydroxy-ursan-28-oic acid,分子式C30H48O5,相對分子量488.7瓊島染木樹莖Stem of Sapros mamerrillii Lo.肺癌細胞A549、黑色素瘤B16F10,IC50分別為280.56、37.33 μg/mL17123α,30-dihydroxy-6-one-ursan-28-oic acid,分子式C30H46O5,相對分子量486.6瓊島染木樹莖Stem of Sapros mamerrillii Lo.肺癌細胞A549、黑色素瘤B16F10,IC50分別為312.61、211.07 μg/mL;乳腺癌細胞MDA-MB-231和肝癌細胞HEPG2,IC50分別為170.58、65.35 μg/mL17 133α,6α,7α,30-trihy-droxy-ursan-28-oicac-id,分子式C30H48O6,相對分子量504.7瓊島染木樹莖Stem of Sapros mamerrillii Lo.肺癌細胞A549、黑色素瘤B16F10,68.40,IC50分別為129.47 μg/mL171421-H-Hop-22(29)-ene-3,30-diol,分子式C30H50O2,相對分子量442.7瓊島染木樹莖Stem of Sapros mamerrillii Lo.乳腺癌細胞MDA-MB-231,IC50值為91.35 μg/mL1715馬甲子素A(Pali-urusene A),分子式C48H60O9,相對分子量780.9馬甲子葉Leaf of Paliurus ramosissimus (Lour.) Poir.肝癌細胞BEL7404、肝癌細胞 QGY7703,IC50值分別為3.87、5.44 μmol/L18

續表3(Continued Tab.3)

序號No.化合物Compounds植物名稱Plants結構Structure抗癌活性Anticancer activities參考文獻Ref.16Messagenic acid A,分子式C39H54O6,相對分子量618.8馬甲子葉Leaf of Paliurus ramosissimus (Lour.) Poir.肝癌細胞BEL7404、肝癌細胞 QGY7703,IC50分別為5.49、13.88 μmol/L1817馬甲子素B(Pali-urusene B),分子式C48H60O9,相對分子量780.9馬甲子葉Leaf of Paliurus ramosissimus (Lour.) Poir.肝癌細胞BEL7404、肝癌細胞 QGY7703,IC50分別為2.50、4.23 μmol/L1818Tripterlide F,分子式C19H18O6,相對分子量342.3雷公藤葉Leaf of Triptery-gium wilfordii HOOK.F.HIF-1、結腸癌細胞HCT-116、肝癌細胞HepG2、胃癌細胞BGC-823、肺癌細胞H460、卵巢癌細胞A2780,IC50分別為9.82、0.90、0.63、0.85、0.17、2.30 μmol/L1919異雷公藤內酯醇(Isotriptolide),分子式C20H21O6,相對分子量357.3 雷公藤葉Leaf of Triptery-gium wilfordii HOOK.F.HIF-1、胃癌細胞BGC-823,IC50分別為5.87、0.34 μmol/L1920雷公藤內酯醇(Trip-tolide),分子式C20H22O6,相對分子量358.3雷公藤葉Leaf of Triptery-gium wilfordii HOOK.F.HIF-1、結腸癌細胞HCT-116、肝癌細胞HepG2、胃癌細胞BGC-823、肺癌細胞H460、卵巢癌細胞A2780,IC50均小于0.1 μmol/L1921雷醇內酯(Wilfor-lide),分子式C20H22O7,相對分子量374.3 雷公藤葉Leaf of Triptery-gium wilfordii HOOK.F.HIF-1、結腸癌細胞HCT-116、肝癌細胞HepG2、胃癌細胞BGC-823、肺癌細胞H460、卵巢癌細胞A2780,IC50分別為0.06、0.39、0.77、0.20、2.16、0.41 μmol/L1922雷公藤乙素(Tripdi-olide),分子式C20H22O6,相對分子量358.3雷公藤葉Leaf of Triptery-gium wilfordii HOOK.F.HIF-1,IC50為0.17 μmol/L1923Triptersinine N,分子式C35H37NO14,相對分子量695.6雷公藤葉Leaf of Triptery-gium wilfordii HOOK.F.結腸癌細胞HCT-116,IC50為7.56 μmol/L1924Triptersinine O,分子式C35H37NO14,相對分子量695.6雷公藤葉Leaf of Triptery-gium wilfordii HOOK.F.結腸癌細胞HCT-116,IC50為5.73 μmol/L19

1.4 其他抗癌成分

研究發現，滇重樓葉總皂苷提取物可抗肝癌，呈現時間、劑量依賴效應，能阻滯細胞周期于S期，誘導細胞凋亡。但其誘導凋亡作用僅高劑量組(≥80 μg/mL)效果顯著，處理組多數細胞核褶皺，常染色質固縮濃染，或呈邊集化、新月狀[20]。人參葉總皂苷以靈芝斜面菌發酵可使人參皂苷Rh1、Rd、Rg3和CK水平呈總體上升趨勢，其中人參皂苷Rh1水平增幅最大，增加408.88%。人參莖葉發酵后提取物可抗肝癌[21]。6月和7月胡桃揪葉的杜爾貝科改良伊格爾培養基(Dulbecco,s modified eagle medium，DMEM)提取物可抗乳腺癌，藥物濃度增大可使癌細胞碎裂，胞質變得粗糙，細胞與細胞之間的粘附性降低，細胞死亡數明顯増多[22]。紫薇葉氯仿部位可抑制肝癌細胞，乙酸乙酯部位可抗肝癌和卵巢癌[23]。毛果魚藤莖氯仿部位可抗宮頸癌[24]。亮葉楊桐葉和楊桐葉80%丙酮提取物均可抗肝癌和乳腺癌[25]。文冠果葉70%乙醇提取物抗肝癌活性較強[26]。香茶菜屬植物PlectranthusstocksiiHook.f.葉和莖乙酸乙酯提取物可抗乳腺癌和克隆結腸癌，當濃度高于30 μg/mL時，抑制率達到90%[27]。單面針莖氯仿、正丁醇和乙酸乙酯浸膏均可抑制乳腺癌細胞[28]。玉米葉甲醇/氯仿提取物可促進喉癌細胞的調亡[29]。番木瓜葉經人工唾液、人工胃液和人工腸液消化，所得提取物可抗前列腺癌。其提取物中等極性部分(0.003～0.03 mg/mL)作用72 h，可抑制前列腺細胞，有利于治療前列腺疾病(包括前列腺癌)。流式細胞儀分析顯示，液汁阻滯于癌細胞S期周期可能是其作用機制[30]。

細胞凋亡的發生是一個極其復雜的、多基因參與調控的過程。在細胞發生凋亡早期，線粒體膜通透性增加，引起外膜的破裂，導致線粒體不可逆的損傷，釋放細胞色素C等，激活caspase級聯反應引發細胞凋亡。魚腥草地下莖95%乙醇提取物可抗胃癌，其機制可能是提高p53的表達，促進凋亡因子Bax、Bid、Bak表達上調，抑制凋亡因子Bcl-2 表達下調，調節線粒體膜電位的變化，進而誘導細胞凋亡。提取物也可使胃癌細胞SGC-7901中caspase-3和caspase-9的活性增加，可能通過影響線粒體的功能，激活線粒體凋亡途徑誘導 SGC-7901 細胞凋亡[31]。

腫瘤的生長需要新生血管形成以獲取血供。研究發現，NO通過促進腫瘤血管形成、內皮細胞黏附和增加血管通透性而加速腫瘤的生長和轉移[32]。一氧化氮合酶(NOS)氧化L-精氨酸產生NO，NO與鳥苷酸環化酶(c GMPase)結合，催化產生環磷酸鳥苷(c GMP)，使胞內c GMP濃度升高，激活蛋白激酶G(PKG)，介導細胞內c GMP的信號轉導[33]，如松弛血管平滑肌，降低血管張力，增加微循環通透性，改變基質成分，遷移內皮細胞，促使腫瘤血管生成[34]。因此，NO、NOS 和cGMP在腫瘤新生血管形成中發揮重要調節作用[35]。欖綠粗葉木莖甲醇提取物可抗食管癌，濃度增加可使食管癌細胞EC-9706的NO活性及NOS、c GMP含量下降[36]。

腫瘤干細胞高表達中NF-E2相關因子2(Nrf2)介導抗氧化酶，從而保留相對低水平的活性氧(ROS)，抗腫瘤藥物可利用ROS如一個兵工廠一樣殺死癌細胞。日本栗葉甲醇提取物可抗乳腺癌，通過抑制Nrf2信號通路提高乳腺癌干細胞對紫杉醇的敏感性[37]。

抗癌其他成分具體參數如表4所示。

表4 其他抗癌成分

續表4(Continued Tab.4)

序號No.其他成分及植物Other components and plants抗癌活性Anticancer activities參考文獻Ref.5乙酸乙酯提取物(紫薇葉)Ethyl acetate extract (Leaf of Lagerstroemia indica L.)肝癌細胞HepG2和卵巢癌細胞A2780,IC50分別為43.261、46.673 μg/mL236氯仿提取物(毛果魚藤莖)Chloroform extract (Stem of Derris eriocarpa How)宮頸癌Hela細胞,IC50值為0.09 mg/mL24780%丙酮提取物(楊桐葉、亮葉楊桐葉)80% acetone ex-tract[Leaf of Adinandra nitida Merr.ex H.L.Li and A.Mil-lettii (Hook.&Arn.) (Benth.& Hook.f.ex Hance)]肝癌HepG2細胞,IC50分別為1.05、1.49 mg/mL;乳腺癌細胞MCF-7,IC50分別為2.26、2.43 mg/mL25870%乙醇提取物(文冠果葉)70% ethanol extract (Leaf of Xanthoceras sorbifolia Bunge)肝癌細胞HepG2,抑制率為74.27%(濃度為2.5 mg/L)269乙酸乙酯提取物Ethyl acetate extract(Plectranthus stocksii Hook.f.葉和莖) (Leaf and stem of Plectranthus stocksii Hook.f.)克隆結腸癌Caco-2細胞,葉和莖乙酸乙酯提取物IC50分別為36.08、38.14 μg/mL;乳腺癌細胞MCF-7,葉乙酸乙酯提取物IC50為48.87 μg/mL2710氯仿、正丁醇、乙酸乙酯萃取物(單面針莖)Chloroform,n-butanol and ethyl acetate extract (Stem of Zanthoxylum dissitum Hemsl )乳腺癌細胞MCF-7,氯仿浸膏、正丁醇浸膏、乙酸乙酯浸膏IC50分別為0.235、0.319、0.647 mg/mL2811甲醇提取物(玉米葉)Methanol extract(Zea mays L.)喉癌Hep2細胞,吉姆薩染色、碘化丙啶染色、氨乙苯啡啶染色顯示分別使H2O2處理后的喉癌Hep2細胞凋亡率增加94%、160%、153%(濃度為20 mg/mL)2912經人工唾液、人工胃液、人工腸液消化提取物(番木瓜葉)Extract digested by artificial human saliva,gastric phase of digestion and intestinal juice (Leaf of Carica papaya L.)前列腺細胞,IC50值為0.02～0.07 mg/mL)301395%乙醇提取物(魚腥草地下莖)95% ethanol extract(Subterraneous stem of Houttuynia cordata Thunb.)胃癌細胞SGC-7901,抑制率達80%(濃度為800 mg/L)3114甲醇提取物(欖綠粗葉木莖)Methanol extract [Leaf of Lasianthus japonicus Miq.var.lancilimbus (Merr.) L.]食管癌EC-9706細胞,72 h抑制率分別為64.76%、82.92%(濃度分別為0.2、0.4 mg/L)3615二甲基亞砜提取物(日本栗葉)DMSO extract(Leaf of Castanea crenata )乳腺癌細胞MCF-7,降低乳腺癌Nrf2的核遷移,抑制抗氧化酶蛋白的表達(濃度為50 μg/mL時)37

2 結論

植物莖葉抗癌成分的分類和總結表明，其主要特點有：一方面植物莖葉成分抗癌的活性較強。如荔枝葉中Sesquipinsapol B 和Sesquimarocanol B，香面葉莖皮中香面葉木脂素A成分等。另一方面植物莖葉抗癌成分的結構規律性較強，可作為先導化合物。本研究中發現聯苯環辛烯、木脂素、新木脂素、黃酮、黃酮醇或黃酮苷、異黃酮、查耳酮、齊墩果酸、烏蘇酸、羽扇豆醇、三環二萜、雙環倍半萜等多種結構。如Sesquimarocanol B屬木脂素結構，與鬼臼毒素糖苷化衍生物α-pelatatin-β-D-glucoside結構類似，后者抑制人口腔表皮樣癌細胞KB的EC50值為1.1 μg/mL[38]。另據報道，對全球抗癌領域的專利進行分析，采用二維象限法共識別抗癌重點子領域分別是天然抗癌藥、微生物抗癌藥、腫瘤電子醫療器械以及癌癥診斷與手術技術[39]，天然抗癌藥領域的重點技術有抗癌藥活性、酶或微生物的檢測及制備方法、天然來源藥物的制劑技術、細胞及組織培養技術、藥物載體技術[40]，反映天然抗癌藥物研究與開發仍然處于相對活躍期，但越來越依賴相關技術的支撐。因此，目前植物莖葉中抗癌活性成分的篩選多停留在藥理活性驗證階段，需要以現有活性成分為先導，依托關鍵技術進行廣泛驗證和多重篩選，結合臨床驗證和科學統計，才能實現其臨床應用價值。