普瑞巴林聯(lián)合依托考昔治療乳腺癌根治術(shù)后疼痛的臨床療效觀察

林濤，江平，代月娥，李祥奎，宋俊梅

(四川省人民醫(yī)院，1.麻醉科；2.心功能科，四川 成都 610072)

目前，乳腺癌已成為我國婦女最常見的惡性腫瘤[1]，我國乳腺癌新發(fā)病率占世界的12.2%[2]。乳腺癌最為有效的治療方法是早期行乳腺癌改良根治術(shù)，該術(shù)式最重要的是腋窩淋巴清掃[3]，但在腋窩淋巴清掃過程中不可避免的會對胸壁的神經(jīng)牽拉，造成神經(jīng)的炎性反應(yīng)從而產(chǎn)生疼痛，25%～60%的患者術(shù)后會出現(xiàn)手術(shù)區(qū)域的疼痛[4]。非甾體類抗炎藥(如美洛昔康、依托考昔等)常用于術(shù)后疼痛，有確切的療效，但對于術(shù)后出現(xiàn)神經(jīng)炎性疼痛效果不佳，且不能有效減少術(shù)后慢性疼痛發(fā)病率。普瑞巴林作為一種新型γ-氨基丁酸結(jié)構(gòu)類似物，對神經(jīng)病理性疼痛治療有著顯著的療效[5]。因此，本研究旨在探討普瑞巴林聯(lián)合依托考昔在乳腺癌根治術(shù)后疼痛中的臨床效果，為緩解術(shù)后疼痛尋找更有效方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取四川省人民醫(yī)院2016年9至2017年9月行乳腺癌改良根治術(shù)患者60例。入組條件：門診病檢提示乳腺癌，擬行乳腺癌改良根治術(shù)。排除條件：(1)肝、腎功、心臟病變者；(2)對非甾體類抗炎藥、普瑞巴林過敏者；(3)消化道潰瘍病史者。將所有患者隨機分為觀察組和對照組，每組各30例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

兩組患者在均行乳腺癌改良根治術(shù)。對照組患者術(shù)后口服依托考昔片(商品名：安康信，荷蘭Merck Sharp & Dohme B.V，批準文號：H20160311，規(guī)格：120 mg/片)60 mg,1次/d。觀察組組患者給予依托考昔片60 mg,1次/d，以及普瑞巴林(商品名：樂瑞卡，輝瑞公司，批準文號：J20100101，規(guī)格；75 mg/片)75 mg，2次/d。兩組患者均治療兩周。

1.3 觀察指標

(1)比較治療后1 d、2 d、3 d、7 d、10 d、14 d的視覺模擬評分(VAS)。VAS評分： 0～10分，分值高疼痛程度重。(2)采用治療后14 d VAS評價術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度[6]：0分為優(yōu)；<3分為良； 3～4分為一般； 5～9分為差；優(yōu)、良認為滿意，一般、差認為不滿意。(3)分析患者藥物副作用的發(fā)生情況。(4)觀察治療后1 d、2 d、3 d、7 d、10 d、14 d血清測量IL-1β、IL-6、TNF-α含量。采用酶聯(lián)免疫吸附測定實驗以Zenith 340RT型全自動酶標分析儀(中國天津秀鵬)檢測，所用試劑盒由中國南京建成生物工程研究所提供。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后VAS評分比較

觀察組患者治療后3 d、7 d、10 d、14 d的VAS評分低于比對照組(P<0.05)。兩組患者治療后1 d、2 d的VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療后VAS評分比較分)

**P< 0.05，與對照組比較。

2.2 兩組患者治療后滿意度比較

治療后，觀察組鎮(zhèn)痛滿意度為83.3%，明顯高于對照組的60.0%(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療后鎮(zhèn)痛滿意度比較

**P<0.05，與對照組比較。

2.3 兩組患者治療后副作用比較

觀察組患者出現(xiàn)藥物副作用發(fā)生率為10.0%，低于對照組的20.0%(P<0.05)，見表4?；颊叱霈F(xiàn)的不適經(jīng)對癥治療后癥狀均得到緩解。

表4 兩組患者治療后副作用比較

**P<0.05，與對照組比較。

2.4 兩組患者治療后IL-1β、IL-6、TNF-α比較

治療后各時間點，觀察組患者的IL-1β、IL-6、TNF-α均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者IL-1β、IL-6、TNF-α比較

**P< 0.05，與對照組比較。

3 討論

乳腺癌是女性最常見的腫瘤，發(fā)病率有逐年增加的趨勢，嚴重威脅女性健康[7]。目前，國際推薦治療乳腺癌的首選方案為手術(shù)切除，乳腺癌改良根治術(shù)為首選術(shù)式，而腋窩淋巴清掃則是該術(shù)式的重要組成，術(shù)中對支配肩臂運動的胸長神經(jīng)和胸背神經(jīng)附近淋巴結(jié)的清掃時往往會對神經(jīng)產(chǎn)生牽拉，從而引起神經(jīng)的炎性反應(yīng)[8]，對患者術(shù)后造成急慢性的疼痛，稱為乳腺癌術(shù)后疼痛綜合征(post-mastectom pain syndrome,PMPS)，大部分學(xué)者認為其屬于神經(jīng)病理性疼痛范疇[9]。PMPS在臨床的預(yù)防和治療中并未給予足夠重視，給乳腺癌患者帶來精神和身體的雙重影響，如何減少PMPS的發(fā)生是臨床迫切需要解決的問題。研究[11]表明預(yù)防和治療PMPS的關(guān)鍵是減少術(shù)后炎性反應(yīng)和控制中樞敏化。

減輕術(shù)后炎性反應(yīng)首選藥物為非甾體類抗炎藥物，其作用機制主要是通過對環(huán)氧合酶活性的抑制，以促使前列腺素合成降低，從而充分發(fā)揮解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用[11]。在非甾體類消炎藥物中，依托考昔的抗炎效果較好，不會抑制有消化道保護作用的環(huán)氧化酶-1，因而不良反應(yīng)較少，口服吸收好，進入人體后92%與血漿蛋白結(jié)合，代謝完全[12]。

抗驚厥藥物廣泛應(yīng)用于中樞敏化的預(yù)防及治療[13]，臨床常用的抗驚厥藥物為普瑞巴林和加巴噴丁。普瑞巴林可以抑制神經(jīng)遞質(zhì) γ-氨基酸類衍生物的產(chǎn)生，從而能夠阻斷電壓依賴性鈣通道，使鈣離子內(nèi)流減少，因而使興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少，達到有效控制神經(jīng)痛的療效，生物利用度可達到 90%，耐受性良好[14]。該藥物機制方面與加巴噴丁具有一定相似性，但加巴噴丁口服給藥吸收緩慢，3～4 h才可達到最大血漿濃度，呈非線性藥代。與此相反，普瑞巴林的吸收快，1 h內(nèi)即可達到最大血藥濃度，呈線型藥代。因此，普瑞巴林的藥代動力學(xué)比加巴噴丁有明顯優(yōu)勢[15]。

以往研究[16]發(fā)現(xiàn)，普瑞巴林聯(lián)合依托考昔治療梨狀肌綜合征取得良好效果，梨狀肌綜合征的發(fā)病機理是炎性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛并存，與PMPS的起病相似，故本研究選擇普瑞巴林聯(lián)合依托考昔治療及預(yù)防PMPS。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組服藥后3 d、7 d、10 d、14 d的VAS評分明顯低于對照組(P<0.05)，說明聯(lián)合應(yīng)用藥物對術(shù)后疼痛的緩解是明顯優(yōu)于單用藥物。在術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，普瑞巴林聯(lián)合依托考昔治療術(shù)后患者鎮(zhèn)痛滿意度為83.3%，高于對照組的60.0%；并且在觀察組中鎮(zhèn)痛優(yōu)、良患者高于對照組，表明聯(lián)合用藥對術(shù)后患者有更好的鎮(zhèn)痛效果，且能提高患者的滿意度，有利于術(shù)后康復(fù)。普瑞巴林聯(lián)合依托考昔治療并未增加藥物的副作用，并且優(yōu)于單用依托考昔。研究[17]表明血清炎性指標(IL-1β、IL-6、TNF-α)參與炎性細胞因子的合成和釋放，與疼痛程度有一定關(guān)系，調(diào)節(jié)相關(guān)免疫反應(yīng)可達到理想的鎮(zhèn)痛效果。本研究也證實觀察組患者IL-1β、IL-6、TNF-α在治療后1 d、2 d、3 d、7 d、10 d、14 d含量均明顯低于觀察組，表明普瑞巴林聯(lián)合依托考昔能減少炎性因子的產(chǎn)生，從而減少對機體的損傷和中樞敏化的產(chǎn)生，避免患者出現(xiàn)PMPS，有利于乳腺癌術(shù)后患者的快速康復(fù)。

綜述所述，普瑞巴林聯(lián)合依托考昔治療乳腺癌根治術(shù)后疼痛療效好，且不良反應(yīng)少，并可降低血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平，值得推廣。但本研究病例較少，有待于大樣本、多中心實驗進一步驗證。