密骨方對股骨粗隆間骨折患者TGF-β1與骨折愈合的影響

孫貴耀，張雪華，喬曉光，金鴻賓

(1.天津中醫藥大學，天津 300193；2.北京市朝陽區雙橋醫院骨科，北京 100121；3.天津市天津醫院，天津 300211)

股骨粗隆間骨折是老年骨質疏松患者最常見的并發癥，具有較高致死率及致殘率[1-2]。骨質疏松是由于多種原因導致骨質量、骨密度的下降，骨微結構被破壞與改變致使骨脆性增加，因此出現骨折風險增高的臨床疾病[3]。老年骨質疏松型股骨粗隆間骨折的病理機制還不明確，可能與激素調控、免疫功能、遺傳基因、營養狀態、物理因素等多種因素有關[4]。髓內釘內固定為該病的首選治療方法，但是很多老年患者血液循環慢、新陳代謝能力弱，導致術后骨折愈合效果不佳[5-6]。中醫學認為腎為先天之本，脾為后天之本，若脾不運化，脾精不足，可骨骼失養，則骨骼脆弱無力，必致骨質疏松甚或骨折的發生[7-8]。祖國醫學治療骨折已有千年歷史，中藥能促進骨折處血腫機化吸收，提高成骨細胞的活性和數量，使板層骨提早出現，促進髓腔再通，加速骨改建[9-10]。密骨方主要由淫羊藿、杜仲、補骨脂、續斷等組成，有助于鈣鹽的沉積，誘導未分化的間充質細胞、使其增殖、分化為成骨細胞或成軟骨細胞，促進膠原增加，從而加速骨折愈合[11-12]。相關研究顯示骨折愈合速度及效果與骨代謝、骨增生、炎癥因子表達水平等多種因素有關，其中轉化生長因子(TGF)-β1水平更是可以直接影響成骨細胞及破骨細胞的活性[13]。本研究總結性分析了密骨方對股骨粗隆間骨折患者TGF-β1與骨折愈合的影響，以促進中藥在臨床上的應用，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

采用回顧性研究方法，選擇2014年8月至2017年12月在本院診治的老年骨質疏松型股骨粗隆間骨折患者作為研究對象，共納入146例，根據治療方法的不同分為實驗組100例與對照組46例。納入標準：符合骨質疏松的診斷標準[髖關節骨密度(BMD)測量T值≤-2.5]；年齡≧60歲；經臨床癥狀結合影像學結果確診為股骨粗隆間骨折；臨床資料完整，患者簽署了知情同意書；無手術禁忌證；近6個月未使用影響骨代謝藥物。排除標準：嚴重心、肝、腎等重要臟疾病患者；合并有認知障礙或精神疾病者；治療依從性差者，臨床資料缺項者；患者近6個月內存在外科手術史。研究得到了醫院倫理委員會的批準，兩組患者的骨折至手術時間、性別、年齡、體重指數、Evans分型、手術時間、術中出血量、骨折原因等對比，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

所有手術均由同一組手術醫師共同完成，采用髓內釘內固定治療且順利完成手術。對照組：術后均給予止痛藥、抗生素等常規治療，高蛋白飲食，常規護理。實驗組：在對照組治療的基礎上給予密骨方口服，組方：淫羊藿15 g、杜仲20 g、補骨脂20 g、續斷20 g、黃芪30 g、天花粉15 g、牛膝15 g，水煎200～300 mL，1次/d。治療觀察3個月。

1.3 觀察指標

(1)骨折愈合判斷依據：手術部位無異常；攙扶情況下可平地行走連續3 min；X片顯示骨折處已生成連續性的骨痂；手術部位無壓痛或叩擊痛。(2)在術前與術后3個月采用雙能X線多部位骨密度測量儀(法國MEDILINK公司)測定髖關節骨密度。(3)TGF-β1檢測：采集兩組患者術前與術后3個月的清晨空腹外周血5 mL，室溫靜置30 min，離心(3 000 rpm/min離心10 min)獲得血清，采用采用放免法測定試劑盒(上海生工有限公司)檢測血清TGF-β1的表達。(4)選擇上述血清樣本，按照ELISA 試劑盒(大連TAKARA公司)步驟檢測白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α的表達。

1.4 統計學分析

利用SPSS 20.00統計軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較用均數t檢驗；計數數據以百分比表示，組間比較用卡方χ2分析，檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 骨折愈合時間對比

實驗組的骨折愈合時間(13.32±1.29) 周，少于對照組(14.25±1.53) 周，兩組比較差異具有統計學意義(t=8.274，P=0.002)。

2.2 骨密度對比

實驗組術后3個月的髖關節骨密度高于對照組，也高于術前，差異具有統計學意義(P<0.05)，對照組手術前后對比差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

組別例數術前術后3個月t值P值實驗組1000.62±0.120.73±0.117.9340.005對照組460.64±0.090.65±0.240.3920.611t值0.5446.193P值0.4220.011

2.3 TGF-β1變化對比

實驗組與對照組的術后3個月血清TGF-β1都高于術前，實驗組高于對照組，差異均具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

組別例數(n)術前術后3個月t值P值實驗組100233.95±55.09411.94±45.2920.9450.001對照組46238.10±49.28321.09±50.119.8140.001t值0.42211.482P值0.5010.001

2.4 炎癥因子變化對比

實驗組與對照組術后3個月的血清IL-6與TNF-α都低于術前，實驗組低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組手術前后血清炎癥因子變化對比

3 討論

骨質疏松癥是由于骨量減少、骨脆性增加、骨小梁結構紊亂、骨組織微結構退變而形成的疾病，是能導致骨折危險度升高的一種全身代謝障礙性疾病[14]。伴隨社會人口老齡化不斷加重，骨質疏松癥己逐步成為影響中老年人身心健康的常見疾病。現代醫學認為骨骼重建平衡的打破是骨質疏松癥發生的主要原因，隨著患者年齡的增加，伴隨有成骨細胞功能降低和破骨細胞活性增強，從而誘發骨質疏松發生[15]。老年骨質疏松型股骨粗隆間骨折常由低能量損傷導致，臨床治療以手術為主，有內固定、外固定、關節置換等多種手術形式，其中髓內釘固定具有手術效果確切、并發癥少等優點等；特別是隨著醫療器械、相關生物力學的研究深入，髓內釘的應用范圍越來越廣泛[16]。老年患者由于高領和長期臥床可導致骨愈合時間比較長，也會對患者的身心狀態產生負面影響。中醫中藥對于骨折愈合有較好的療效，近年來中西醫結合治療骨折術后康復獲得更多重視，本研究以中藥密骨方治療股骨粗隆間骨折，擬探索新的治療方案，可為臨床治療提供參考。

骨密度是反映股骨生物力學性質的較良好指標，也是預測椎體股骨粗隆間骨折的重要參考指標。骨密度值在不同的人群種族、不同環境制約下呈現有不同的差別性。研究證實，骨折患者術后應用抗骨質疏松藥物能夠降低血液黏度，有助于改善骨代謝，改善骨折部位血液供應，從而縮短骨折愈合時間[17]。中醫認為“腎藏精，主骨生髓”，腎虛是骨質疏松癥的主要癥候，中藥治療能促進骨折處血腫機化吸收、軟骨鈣化，且具有不良反應少等優點[18]。本研究顯示，實驗組的骨折愈合時間少于對照組；實驗組術后3個月的髖關節骨密度高于對照組，也高于術前，對比差異有統計學意義，對照組手術前后對比差異無統計學意義，表明密骨方的應用能促進骨密度的恢復與骨折愈合。密骨方的主要組方包括淫羊藿、杜仲、補骨脂、續斷、黃芪、天花粉、牛膝等，腎陰和腎陽兼補，滋陰藥與助陽藥互伍，使骨有所主、髓有所養[19]。相關研究也顯示密骨方是一劑具有活血養血功效的中藥復方，人工膝關節置管術聯合密骨方后可縮短患者骨折愈合時間、提高Harris評分[20]。

骨折愈合本質是骨重建的過程，在此過程中涉及局部微環境的構建、大量血管的生成和成骨細胞的活化等[21]。TGF-β1是臨床上常用的檢測骨質疏松癥骨吸收的標記物，在機體內存在良好的穩定性。TGF-β1水平可反映骨折端愈合情況，TGF-β1水平增加表明成骨細胞活性增強，有新骨形成，從而加速骨折愈合；TGF-β1也可以調節血管的生成及誘導膠原蛋白的表達，可以促進軟骨細胞、成骨細胞等增殖分化[22]。此外TGF-β1可以直接作用于骨母細胞，從而對成骨細胞的數量及活性進行調節。本研究顯示，實驗組與對照組的術后3個月血清TGF-β1都高于術前，實驗組高于對照組，對比差異都具有統計學意義，提示骨秘方治療促進了術后骨恢復。從機制上分析，淫羊藿、杜仲、補骨脂可以通過調節血管生成、減弱機體炎癥反應、趨化及誘導多組織細胞活化等方式為骨折愈合提供合適的微環境。黃芪、天花粉、牛膝具有改善微循環障礙和血液流變學障礙的作用，也可促進骨折愈合[23]。

骨是一個代謝器官，骨折愈合主要受骨吸收和骨形成兩個過程控制。老年股骨粗隆間骨折患者受身心狀態等因素影響，表現出成骨細胞活性低，破骨細胞活性高，骨折愈合較慢，而手術創傷及在骨折康復初期出現的炎癥反應又會對成骨細胞的活化起到一定抑制作用，進一步延緩了骨折愈合。本研究顯示，實驗組與對照組術后3個月的血清IL-6與TNF-α都低于術前，實驗組低于對照組，對比差異有統計學意義，表明密骨方的應用能抑制術后炎癥因子的表達，進而有利于骨折愈合。

總之，密骨方在股骨粗隆間骨折患者術后的應用能促進TGF-β1的分泌骨折愈合，抑制炎癥因子的表達，促進恢復骨密度。