培美曲塞聯合鉑類治療惡性腹膜間皮瘤診療分析

劉娟，李智可，勾紅峰，朱江

(四川大學華西醫院，1.胸部腫瘤科；2.腹部腫瘤科，四川 成都 610041)

惡性腹膜間皮瘤(malignant peritoneal mesothelioma，MPM)是惡性間皮瘤的一種，發病率僅次于胸膜間皮瘤[1]。MPM原發于腹膜間皮和間皮下層，1908年被首次報道[2]。MPM發病率極低，年發病率約為1～2/1 000 000[3]，起病隱匿，缺乏典型臨床表現，易誤診，超過一半患者確診時已是進展期，故療效不佳，預后差，確診后的中位生存時間約為1年[4]。該病主要的治療方法包括姑息減瘤術、腹腔熱灌注化療、全身化療等。本文通過收集接受培美曲塞聯合鉑類治療的21例MPM患者的臨床、病理及治療資料，分析了MPM的臨床診治特點及治療療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集四川大學華西醫院2010年至2017年經病理組織學或細胞學確診為MPM并接受培美曲塞聯合鉑類一線化療的患者21例，其主要特征見表1。其中，男性12例(57.1%)，女性9例(42.9%)，年齡41～79歲，中位年齡51歲。所有患者均無石棉接觸史，所有男性患者均有吸煙史。

1.2 方法

所有患者均接受培美曲塞聯合鉑類化療，具體方案：培美曲塞500 mg/m2；順鉑50～75 mg/m2(靜脈或腹腔化療)或卡鉑AUC=5，21 d為1個周期。所有患者均接受了2個周期以上化療，每2個周期進行療效評價。收集這些患者的臨床及病理特征、一線和二線治療方案、預后。采用實體腫瘤療效評價標準(RECIST)進行療效評價[5]。無進展生存期(PFS)：從開始接受一線治療的時間至第1次疾病進展或任何原因的死亡；總生存期(OS)：疾病確診的時間至任何原因所致的死亡或者隨訪截止時間。

表1 21例患者的主要特征

1.3 統計學分析

采用Kaplan-Meier生存分析和Log-rank檢驗進行單因素分析，所有數據分析均采用SPSS 16.0統計軟件進行，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床表現

MPM無特異性臨床表現，主要為腹部癥狀和體征：腹水13例(61.9%)，腹脹12例(57.1%)，腹痛7例(33.3%)，腹部包塊6例(28.6%)，腹瀉2例(9.5%)，便秘1例(4.8%)，惡心1例(4.8%)。全身伴隨癥狀主要有：消瘦伴體重下降8例(38.1%)，發熱4例(19.0%)，明顯乏力3例(14.3%)。

2.2 實驗室及腹水檢查

21例患者中，18例進行了血清CA125的檢測。其中，基線增高13例(72.2%)，正常5例(27.8%)。所有患者中，不同程度貧血6例(28.6%)，血清LDH增高4例(19.0%)。腹水13例(61.9%)，均送脫落細胞學檢查，其中僅3例(23.1%)查見惡性腫瘤細胞。腹水患者中10例行腹腔穿刺引流腹水并送檢腹水，均為滲出液，淡黃色或黃色腹水9例(90.0%)，洗肉水樣腹水1例(10.0%)。

2.3 CT表現

所有患者均行胸、腹部CT掃描。直接征象：腹膜增厚14例，其中12例為結節樣增厚，2例為不規則增厚；大網膜增厚18例，其中10例為結節樣增厚，5例為明顯增厚伴強化，2例為污濁樣改變，1例為餅樣增厚；腹腔或盆腔囊實性包塊3例，其中1例侵穿右側膈肌，并向胸腔內生長，侵犯右下肺及壁層胸膜；腹、盆腔臟器受侵犯9例，其中腸道受侵4例，卵巢受侵2例，肝臟、腎上腺、輸卵管受侵各1例。間接征象：腹腔積液13例；盆腔積液10例；淋巴結腫大7例，主要為腹腔淋巴結和心膈角淋巴結腫大。截取部分患者的典型CT圖(圖1)。

2.4 確診方式

本組患者中，主要通過腹腔鏡或剖腹探查術獲取病理組織標本，其中腹腔鏡活檢病理確診12例，剖腹探查病理確診7例，腹水脫落細胞學、膈肌角淋巴結穿刺活檢各1例。所有患者均為惡性彌漫型腹膜間皮瘤：其中上皮型19例，肉瘤型/雙相型2例。16位患者行免疫組織化學染色。免疫組化指標見表2。

本組患者中，有4例患者在確診前被誤診為結核性腹膜炎，并進行抗結核治療；1例誤診為腹腔轉移性低分化腺癌；誤診率為23.8%。

2.5 治療及預后分析

本組21例患者中，19例接受剖腹探查術或腹腔鏡手術，確診時均無法行根治性手術；6例患者行姑息性減瘤術；13例患者僅行活檢術。所有患者一線均接受了培美曲塞聯合鉑類方案的化療，其中順鉑腹腔灌注化療12例。所有患者中，CR 1例，PR 4例，SD 13例，PD 3例；有效率為23.8%，疾病控制率為85.7%；化療2～19個周期不等，中位化療6.5個周期，一線化療的中位PFS為8.9個月。6例患者進展后進入二線治療。二線使用方案：舒尼替尼靶向治療2例，單藥吉西他濱化療1例，吉西他濱+卡鉑化療1例，希羅達+奧沙利鉑化療1例，單藥伊立替康化療1例。

表2 16位MPM患者的主要免疫組化指標及表達情況

*注：D2-40：淋巴管內皮細胞特異性標志物；CK：細胞角蛋白；EMA：上皮膜抗原；Vimentin：波形蛋白；HBME-1：人骨髓內皮細胞-1；PCK：廣譜細胞角蛋白；CR：鈣結合蛋白；WT-1：Vilms腫瘤蛋白1；TTF-1:甲狀腺轉錄因子1；CEA：癌胚抗原。表達比例分數的分母代表接受此項標志物檢測的人數，分子代表所檢測分子標志物陽性表達的人數。

在治療過程中，部分患者進行了CA125檢測。基線CA125升高的13例患者中，在化療后10例患者CA125下降，其中僅1例患者療效評價為PD，其余9例患者均為PR或SD。3例患者化療后CA125較基線升高，其中2例療效評價為PD，1例SD。提示血清CA125在患者疾病的療效判斷中有一定的參考價值。

截止2017年9月，隨訪的21例患者中死亡14例，存活7例。中位OS為26個月(圖2)。Log-rank檢驗顯示性別與生存相關，男性患者中位生存時間長于女性患者(42.8個月vs.14個月，P<0.01)(圖3)。本組中，預后與年齡、基線CA125水平、診斷時有無腹水均無相關性。

3 討論

MPM早期癥狀隱匿，通常發現較晚，60%～100%的初診患者都有腹水[6]，其臨床癥狀和體征與結核性腹膜炎類似，易被誤診。本研究中約19.0%的患者初診時被誤診為結核性腹膜炎，提示應與結核性腹膜炎進行鑒別診斷。

普遍認為腫瘤標志物中的血清CA125可能與MPM的預后相關，基線CA125低的患者，其預后可能更好；而基線CA125高的患者，其預后更差[7]。該組行CA125檢測的患者，其治療前后CA125的變化與腫瘤療效評價之間有較高的一致性。然而，本研究沒有顯示基線狀態CA125水平與預后的相關性，這可能與本研究的病例數較少有關。

MPM的腫瘤細胞一般沿腹膜蔓延，部分可形成彌漫播散，或者直接侵襲腹腔臟器，甚至可以直接侵穿胸膜并累及胸腔，或通過淋巴管轉移至腹腔淋巴結，心膈角淋巴結轉移亦不少見[8]，腦、骨等遠處轉移一般較少見[9]，也有鎖骨上淋巴結轉移的相關報道[10]。本組CT主要表現為腹膜、大網膜、腸系膜增厚并伴有強化等，CT影像表現與文獻報道相似[11]。

MPM以上皮型最為常見，肉瘤型、雙相型少見。本病的病理診斷有一定難度，需與腹膜轉移性腺癌等疾病相鑒別。組織病理學是確診MPM的金標準，免疫組化有助于確診和分型[12]。根據惡性間皮瘤的病理診斷指南，惡性間皮瘤免疫組化主要的陽性指標為Calretinin、CK、WT-1、D2-40，而CEA、TTF-1為診斷的主要的陰性指標，但仍有極少數CEA可為陽性[13-14]。該組患者中，檢測的陽性指標還包括EMA、HBME-1、PCK、CR；除1例患者CEA檢測為陽性外，其余CEA、TTF-1均為陰性。文獻報道病理分型與預后相關，上皮型預后最好[15]，但因本組所有患者中僅2例為非上皮型，故病理分型與預后之間的關系無法進行評估。

多數MPM患者發現時已失去根治手術機會，未經治療的患者生存時間僅6個月左右。細胞減滅術(cytoreductive surgery，CRS)聯合腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)能顯著延長患者生存，灌注藥物通常包括順鉑、絲裂霉素C、阿霉素[16]。一項多中心回顧性研究[17]顯示，應用CRS-HIPEC的患者，OS為30～92個月，5年生存率高達41%～43%。因此，CRS聯合HIPEC也是國際上針對MPM的治療推薦。然而，目前國內開展熱灌注化療的醫療機構較少，因而全身化療聯合局部灌注化療是主要的治療手段。據文獻報道，最有前景的全身治療為培美曲塞聯合鉑類的方案。Jnne等[18]報道的一項納入1 056 例間皮瘤患者的Ⅲ期臨床研究中，98例(9.3%)為MPM患者，57例(57/98，58.2%)既往接受化療的患者繼續應用培美曲塞聯合順鉑治療6周期，DCR達71.2%，中位OS為13.1個月，而初治患者的中位OS還未達到。本組所有患者均接受培美曲塞聯合鉑類化療，其中6例行減瘤術，總的中位OS為26個月。最近，李寧寧等[19]報道了一項25例MPM患者的臨床分析，其中24例患者接受全身化療，總的中位OS為26個月，與本研究結果相似。本研究發現男性患者預后好于女性患者，可能與男性患者分期相對較早、平均年齡相對較年輕有關。同時，樣本量少也可能引起結果的偏倚。

MPM的用藥方案多參照惡性胸膜間皮瘤。一項II期臨床研究報道[20]稱舒尼替尼用于二線治療胸膜間皮瘤患者有一定的療效，中位生存時間約8.3個月；另一項II期研究報道患者中位生存時間約6.1個月[21]。但在本組患者中有2例患者二線使用舒尼替尼，疾病均未控制，生存時間均不長，提示舒尼替尼對MPM的治療作用還需進一步探索。

綜上，MPM發病率低，臨床表現無特異性，診斷相對比較困難，容易誤診，需要獲取組織病理學標本進行免疫組化檢測確診本病。雖病變通常局限于腹腔，但多數病變彌漫分布，發現時已失去根治性手術切除的機會。本研究顯示對于晚期MPM患者，一線使用培美曲塞聯合鉑類化療可獲得較高的疾病控制率，延長患者的生存期，但仍需要進行大規模臨床試驗來證實。